血浆钠导致血管内皮僵硬及减少含一氧化氮释放的研究.docx

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血浆钠导致血管内皮僵硬及减少含一氧化氮释放的研究

血浆钠导致血管内皮僵硬及减少含一氧化氮释放(的研究)食用盐在血压调节方面起着重要的作用。盐皮质激素醛固酮控制着盐平衡和细胞外容积。近期的研究表明,血浆钠浓度的小幅度增加可能会导致膳食盐的升压反应。主要是由于以下几点:1、内皮细胞对醛固酮很敏感。2、内皮细胞与血浆钠有“身体接触”。3、内皮细胞是血管张力的主要调节者。本文中,我们在生理范围内测试了是否血浆钠浓度的极端变化可以改变内皮细胞的物理性质。原子力显微镜的尖端被用作纳米传感器来测量活体内皮细胞(已经在含有适当生理浓度醛固酮(0.45毫摩尔每升)的培养基中培养三天)的刚度。内皮细胞的刚度在小于135mM的钠浓度剧烈变化时未受到影响,但在135-145mM时却急剧增加,并且这种增加发生在几分钟之内。在缺乏醛固酮的培养基内,或者用上皮钠通道抑制剂(阿米洛利/氨氯吡脒)处理过的实验组就没有观察到上述现象。同时,细胞在含有醛固酮的高钠培养基中培养的过程中,发生了一氧化氮生成下调的现象。以上这些结果显示,血浆钠浓度的变化本质上可能影响血管内皮的功能,从而控制血管张力。前言原发性高血压是多种环境因素和遗传因素共同作用的结果[1,2]。根据流行病学研究、实验模型(尤其是预配对)、生理生化研究、对照临床试验和遗传及死亡研究表明,食用盐会导致原发性高血压和有害心血管效应[3]。人类高盐的饮食习惯可能会形成高血压[4]。具有这种饮食习惯的群体,其肾脏对每日摄取盐的排泄能力会受到限制,将更倾向于将盐分保留(有可能是因为渗透不活跃)在皮肤和其他细胞外的空间[5]。这种内部盐“逃脱”的缓冲液,在高血压人群中可能是很小的一部分,但是这也表明肾外钠平衡在血压的控制上具有重要的作用[6]。水盐平衡的调控是受到多种因素影响,有多种介质进行参与的,醛固酮就是其中的一个。这一种盐皮质激素控制肾集合管中的上皮钠通道(ENaC)的活性。同时,它也作用于内皮的上皮钠通道[7,8],即可以造成细胞膨胀[9,10]、变硬[11,12]以及改变其一氧化氮产生[13-15]的位置。目前对食用盐如何升高血压的研究还所知甚少。盐的摄入增加了口渴感以及对液体的吸收。因此,伴随着细胞外液容积回复至正常水平[16],血浆量产生了短暂的增加,并随即造成动脉血压的升高。很显然,有机体尝试恢复最初细胞外液容积的方式(例如,通过血管平滑肌收缩来减少容量)是以升高动脉血压为代价的。利尿剂可以降低血压这一事实可以为这一观点提供有力的支撑。然而,众所周知,利尿剂的有效性不能完全仅仅用细胞外液容积的增加来解释。其他细胞外液体的组成部分,例如电解质浓度,可能也是重要的决定因素。近期,由于在高血压患者人群体内被发现具有血浆钠小幅度的增加(1-3mM),血浆钠被认为在控制血压上起着主要的作用[17,18]。这个发现引发了人们对血管内皮细胞可以参与钠介导血管功能的猜想。内皮细胞表达上皮钠通道来对醛固酮作出反应。这个钠敏感离子通道可以充当血浆和内皮细胞的功能链接。例如,钠离子通道阻滞剂阿米洛利可以防止醛固酮造成的细胞膨胀[10]和细胞僵硬[15]。这表明,顶端质膜钠涌入控制着内皮细胞的细胞外液容积和僵硬程度。内皮的高变形性是正常内皮细胞功能的先决条件,例如剪切力诱导NO的释放[19]本文中我们通过实验对内皮细胞的刚度和变形性受到血浆钠浓度小幅度变化影响这一观点进行了验证。原子力显微镜(AFM)作为一个纳米技术,被用于测量活体内皮细胞的僵硬程度和变形程度[20]。原子力显微镜的尖端被用作机械传感器来测量单个内皮细胞在逐渐升高的钠浓度环境下的各项性质。在没有醛固酮的条件下,即在非生理条件下,这些细胞的僵硬程度和可变形性没有随着细胞外钠浓度的改变而改变,但是在具有醛固酮的条件下,即在生理条件下,这些细胞的属性在钠浓度为135mM的时候逐渐增加。这个发现表明,血浆钠浓度决定内皮细胞的弹性,同时是控制血压的一个重要决定因素。结果内皮僵硬程度取决于钠和醛固酮。在实验进行之前,内皮细胞被分别在两种条件下进行培养。第一组细胞培养于无醛固酮的培养皿中,同时加入依普利酮来阻止内生的醛固酮产生影响。第二组细胞被放置于具有醛固酮的培养皿中培养三天。内皮细胞的僵硬程度在细胞外钠浓度逐渐从120升高至160mM时被持续检测(每次检测为1HZ/s)。图一显示的是在醛固酮中培养的细胞所进行测量的数据。当钠的浓度逐渐从125升高至135mM,力-距离曲线的斜率几乎保持不变。相反,当钠浓度持续升高至145mM时,斜率明显变大,图像变陡。两组实验的结果(依普利酮处理过的和具有醛固酮的两组对照)在图2呈现。这两个实验组的结果之间具有一个非常重要的不同之处:用具醛固酮培养基培养的内皮细胞的僵硬程度对细胞外钠浓度变化非常敏感。更有趣的是,对钠的敏感程度只在生理浓度及以上的浓度呈现出来。用具醛固酮培养基培养

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