HIF-la, VEGF, iNOS 在消化性溃疡中的表达及中药的干预效应[J].pdfVIP

Journal ChineseMedicine2011V01．31No．4 ·320· ofTraditional 2011年4月第31卷第4期Jilin 考球中良药 ·临床研究· HIF—l a、VEGF、iNOS在消化性溃疡中的 表达及中药的干预效应 李芳1，葛惠男2 (1．南京中医药大学，江苏南京210029；2．南京中医药大学苏州附属医院，江苏苏州215003) 摘要 低氧诱导因子．k(mF-1a)是一个在介导多细胞和系统对缺氧及缺血稳态反应中发挥关键作用的核 转录因子，了解其特殊的生物学特性以便可以调控相关目的基因，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、诱导型一 为基因调节靶点将成为消化性溃疡预防和治疗的新途径。 关键词HIF-la；VEGF；iNOS；消化性溃疡；土荆芥；三七；小檗碱 中图分类号R256 文献标志码A 关。而在硫乙胺诱导的十二指肠溃疡中检测到HIF- Ulcer，PU)是病灶可累及黏膜 消化性溃疡(Peptic 全层、甚至穿透胃(十二指肠)壁全层的坏死性病变， 1a及其相关基因的表达也增加【4J。 其愈合需要细胞的移行及再上皮化、活跃的细胞增 2 VEGF在溃疡愈合中的作用机制 生、大量新生血管的形成等条件。近年来通过对 VEGF存在于血管内皮细胞中，在组织缺氧、局 HIF-lct的研究发现，其对机体缺氧的感受具有特异部缺血以及存在白细胞介素、ET-I、细胞因子等情况 性，低氧时HIF-Ia在组织细胞中广泛表达，从而提高下可促进其生成。VEGF主要通过调节各种胃黏膜 机体对缺血、缺氧的耐受，维持体内氧稳态…1，启动炎 保护因子和破坏因子之间的平衡而修复受损黏膜。 症修复，利于溃疡愈合。 在胃黏膜保护和慢性溃疡愈合过程中起双重作用【5J5， l nlF-la的低氧活动性调节作用 主要通过：1)提高微血管通透性，降低出血损伤。2) 在常氧条件下，HIF-Ia亚基虽然表达，但很快降特异性地作用于血管内皮细胞，直接刺激内皮细胞增 解(HIF—la的半衰期1min)。但低氧条件下，HIF-Ia殖。3)激活单核细胞，促进其迁移，从而促进结缔组 织和血管生成。4)刺激内皮细胞产生NO，并使其浓 蛋白分子氧依赖降解结构域(ODD)脯氨酸残基羟化 度呈剂量依赖性升高，从而起血管维持作用【6J。Jainu 受阻。会抑制HIF．1a蛋白降解，导致胞内HIF-Ia蛋白 堆积引起低氧应答，主要包括：1)红细胞生成增加。 M等[7】研究发现，乙醇诱导的胃黏膜损伤大鼠模型， 2)新生血管形成。3)糖酵解加强等。这些适应性反 h和3 其胃黏膜中VEGF浓度在急性损伤后6 d内有 应既增加氧的传递，又激活不需氧的代谢旁路，使机 2次高峰，用抗VEGF抗体阻断内源性VEGF后，其胃 体能更好地适应低氧环境。溃疡的发生、发展甚至预 黏膜损伤程度有加重现象，而给予外源重组VEGF者 后都与微循环障碍密切相关，伴随缺氧及应激反应可 则可明显减低胃黏膜损伤的程度。同样在溃疡边缘 导致HIF-1a转录因子的表达，调节多种靶基因【2J，如局部注射编码VEGF的cDNA后也可明显促进新生血 VEGF、EPO、iNOS、COX．2、IGF-2、糖酵解酶类等的表管的形成，加速溃疡面愈合。 达。这些靶基因的产物涉及细胞的能量代谢、血管生 3 iNOS在溃疡愈合中的作用机制 成、血管扩张、细胞增殖和细胞存活等生理