项目名称治疗艾滋病创新药物V9722的研究.docVIP

14 治疗艾滋病创新药物－V9722 类 别：化学药品第1.1类 适 应 症：抗艾滋病 剂 型：片剂 进 度：临床前研究 转让方式：寻求合作开发或技术转让 知识产权：（1）中国专利Z1（2005.5.11） （2）中国专利（申请号72003.6） 研究背景： 自从1981年美国报道了第一例艾滋病病人至今已有2年，世界各国特别是美国等发达国家投入大量人力物力研究其防治方法，在预防方面，至今尚无疗效确切的疫苗被美国FDA批准用于艾滋病病人在药物方面，以艾滋病病毒复制酶为靶点，已成功地研制出艾滋病病毒的逆转录酶和蛋白酶抑制剂作为治疗艾滋病药物，美国FDA已批准22种药物用于临床治疗艾滋病，包括核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）种，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）3种蛋白酶抑制剂（PIs）种。但这些药物单独治疗病人均产生不同程度耐药性，迫使人们在临床上采用联合用药的方案进行有效的治疗。例如，采用两种逆转录酶抑制剂与一种蛋白酶抑制剂联合用药，称为高效抗逆转录病毒治疗（high active anti-retroviral therapy，HAART）法，能使病人血液中的HIV-1载量大大，甚至可减少至在目前的检测手段下测不出的水平，并能够显著延长艾滋病病人的生命。作为发展中国家的中国，艾滋病患者在接受这种长期的联合用药治疗过程中很难负担起如此昂贵的费用（美国仅艾滋病药物治疗一项费用约为1.5~2.0万美元/年）。艾滋病患者每人每年仍需要花费至少元人民币。因此，尽快开发我国的抗艾滋病药物对发展我国的经济，安定社会具有重大的社会效益和经济价值。抗艾滋病候选药物V9722是经过对人免疫缺陷病毒（HIV）有活性的天然产物的结构修饰、优化而得到的选择性HIV-1逆转录酶抑制剂，是一种非核苷类抑制剂（Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI）。经过体外抗病毒实验，它不仅对HIV-1有很强的抑制作用，而且在不同细胞培养内对不同HIV-1的毒株均有很强的抑制活性。尤其是V9722 对三个分别作用于不同靶位的最常用的临床用药，如核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI，AZT）、蛋白酶抑制剂Indinavir及病毒进入宿主细胞的阻断剂T-20(enfuvirtide)均有显著的协同作用。更为重要的是V9722 对AZT及非核苷类逆转录酶抑制剂耐药株仍然敏感·ml－1；小鼠体内实验证明腹腔一次注射小鼠V9722（50mg·kg－1）30分钟后小鼠血清有显著的抑制HIV-1 RT作用（P<0.05）；小鼠腹腔一次注射V9722（100mg·kg－1），60分钟后小鼠血清有显著的抑制HIV-1 RT作用（P<0.05）。 药代动力学研究：小鼠口服V9722后血浆药代动力学测定及通过V9722标准曲线、V9722血药浓度测定，以及V9722血浆药代动力学参数计算得出结论： 22口服给药后5分钟血中即可测到原型药，达峰浓度为0.538 ug·ml－1， 达峰时间为 0.281h, 吸收T1/2为0.063小时，消除T1/2为1.178h, 药代动力学符合一室模型及一级动力学消除规律。 上述初步结果提示，V9722口服给药后吸收和达峰均较快，血中可测到一定浓度的原型药。药时曲线面积（AUC） 和表观分布容积（V/F）结果提示体内可能分布较广。目前药代研究建立的HPLC分析方法可基本满足临床前药代研究的要求。 3 毒理研究： 完成小鼠急性毒性试验。 D50（小鼠）口服673-73 mg·kg－1，腹腔注射525mg·kg－1。V9722的突变试验（Ames test）为阴性。综上所述，V9722在不同细胞内对HIV-1不同毒株均有抑制活性，尤其突出的V9722本身为非核苷类逆转录酶抑制剂，它与蛋白酶抑制剂（Indinavir）、病毒进入细胞阻断药（T-20）及其它逆转录酶抑制剂（AZT）均有显著协同作用，为临床联合用药奠定了实验基础。目前，HIV的临床治疗最棘手的问题是耐药变株，是治疗失败的主要原因。V9722对AZT及非核苷类逆转录酶抑制剂耐药株仍敏感，且对常见的Y181C株敏感是其特点。根据以上抗病毒试验结果可以确定V9722为抗艾滋病候选药，值得进一步开发为我国首批具有自主知识产权的治疗艾滋病药物。V9722是中国医学科学院药物研究所抗病毒研究小组与医药生物技术研究所病毒室经年的研究发现的新抗艾滋病侯选药物，是一个天然产物的衍生物，非核苷类逆转录酶抑制剂，可望成为我国首批具有自主知识产权的抗艾滋病药物。刘刚博士生导师中华人民共和国教育部2004年度“长江学者”奖励计划特聘教授，研究组合化学与化学生物学。课题组主要开展与发现和优化药物先导