安维汀唯一治疗mCRC疗效不受KRAS状态影响的靶向药物.ppt

40%的非遗传性结直肠癌可以检出KRAS原癌基因突变 (所有结直肠癌中，90%为非遗传性结直肠癌) 这种突变可以造成KRAS通路的下游信号通路处于持久的自身激活过程中 VEGF是血管生成的关键因子，对于肿瘤生长至关重要 在多数人类肿瘤中，VEGF上调，往往与预后较差有关 抗VEGF治疗可防止VEGF与其受体相互作用 抗VEGF药物的作用不受KRAS / BRAF状态影响 安维汀抑制VEGF配体的所有功能： 抑制VEGF在血管内皮细胞的活性 抑制VEGF在非内皮细胞的活性 (比如，树突状细胞) 总 结 KRAS基因突变可导致EGFR抑制剂无效，影响抗肿瘤疗效；BRAF基因突变也可能影响EGFR抑制剂的疗效 安维汀精确抑制VEGF，对肿瘤血管产生多重效应，持续抑制肿瘤生长和转移 安维汀的疗效不受KRAS / BRAF突变影响，能给更多患者带来显著生存获益 以安维汀为基础的方案，无需进行KRAS / BRAF基因检测 谢 谢！ 安维汀通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用 * 多项临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础的化疗，持续治疗至疾病进展，可延长无进展生存期超过10个月 * 多项临床实践证实：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗，持续治疗至疾病进展，可显著延长无进展生存期 * 图示为一项CRC关键性试验（AVF2107：IFL±安维汀）的亚组分析，对多种可能的生物标记进行了检测，观察是否可以发现安维汀疗效的预测标志。 共267名患者参与了该亚组分析（ 267/813 ,33%） 分析证实，安维汀治疗OS可获益，而这种获益与上述各种突变无关，如HR所显示的，均低于1。 两组图表显示，KRAS突变型或野生型患者接受安维汀均能获益，统计学差异显著，并对应死亡风险的明显降低，HR=0.44 不同KRAS状态亚组之间的获益也相对一致 安维汀? ：唯一治疗mCRC， 疗效不受KRAS状态影响的靶向药物 表达EGF受体 与配体结合 EGF 受体二聚化 TGF- ? EGF 胞外结合区域 跨膜亲脂性区域 胞内蛋白酪氨酸激酶区域 激活信号传导 ERBITUX Package Insert, June 2004.Baselga J. J Clin Oncol. 2001;18s:41s-44s. 表皮生长因子信号传导模式图 KRAS突变 Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 202–6 EGFR的抗体可抑制其与配体结合，及胞内信号的传导 KRAS突变造成通路持久激活——与EGF受体无关 KRAS wt : KRAS野生型 KRAS mut: KRAS突变型 -增殖 -迁移 -血管生成 KRAS突变造成通路持久激活 Stintzing S, Dtsch Arztebl Int 2009; 106(12): 202–6 EGFR过度表达 27–77% KRAS突变 30–50% BRAF突变 10% EGFR阻断剂单用或联合伊立替康的疗效受KRAS等多种预测因素影响 Wong and Cunningham. JCO 2008 对药物标准剂量 即起效者 经药物加量 方能起效者 治疗无效者: KRAS突变 40% 治疗无效者:BRAF突变 治疗无效者: PTEN缺失或 PI3K突变 治疗无效者: 不明原因 KRAS野生型 KRAS突变型 10% 22% 5% * KRAS野生型的患者抗EGFR疗效仍受BRAF状态影响 2010 NCCN V2. VEGF = vascular endothelial growth factor （血管内皮生长因子） MAb = monoclonal antibody （单克隆抗体） 抗VEGF治疗的机制 安维汀 X –P P– P– –P 增生 生存 生长 迁移 血管生成 淋巴血管生成 VEGF-R VEGF X 安维汀的作用机制 临床实践证实：安维汀联合以伊立替康为基础的化疗可有效延长患者PFS 8.5 11.2 11.7 FOLFIRI 单用1 安维汀 + FOLFIRI (BICC-C)2 安维汀 + FOLFIRI (BEAT)8 安维汀 + FOLFIRI (BRiTE)7 安维汀 + FOLFIRI (PACCE)3 1. Tournigand, et al. JCO 2004; 2. Fuchs, et al. JCO 2007; 3. Hecht, et al. ASCO GI 20084. Ackland, et al. ASCO GI 2008; 5. Kopetz, et al. ASCO 2