细胞免疫治疗创新.ppt

细胞免疫治疗adoptive immunotherapy for cancer 汇报人：高亚平 目录 肿瘤简介 细胞免疫治疗机理 无免疫系统环境 T细胞的分化对细胞免疫治疗的影响 细胞免疫治疗方案优化 结论 肿瘤简介 肿瘤(Tumor) 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。 细胞免疫治疗 机理 提高机体抗肿瘤、抗病毒.的能力 机制 识别后接触直接杀伤 分泌多种细胞因子 激活机体免疫系统 无免疫环境 (1)去除免疫抑制细胞 (2)减少细胞受体竞争 (3)增强细胞提呈功能 （1）免疫抑制细胞的去除 免疫调节T细胞在细胞外围耐受性调节方面发挥重要作用 T细胞通过分泌foxp3细胞来降低CD4+、CD8+T细胞的表达，从而导致抗肿瘤反应无法进行。 虽然临床上还未有这方面的实例，但是有临床实验表明，在有IL-2存在的条件下，Treg的减少，有利于Th细胞的增加，而Th细胞可以促进CD8T细胞的生成。 除调节T细胞外，MSCs（骨髓间质细胞）也对T细胞增殖与分化有抑制作用。 (2)减少细胞因子的竞争 mice IL-7orIL-15 CD8+ number dificient-mice - + 快速上升 overexpressing-mice + + 慢速 结论 细胞因子竞争的失去会正向调节细胞增殖 IL-2能促进t细胞，b细胞的分化和成熟，增殖，还能促进Tc细胞的活性并转化为肿瘤浸润淋巴细胞。白细胞介素2的主要生物学效应是t细胞生长因子，增强t细胞介导的免疫应答，同时也能增强NK细胞的免疫应答，如抗肿瘤作用 由于Treg可以与IL-2受体结合从而产生受体之间的竞争，所以减少Treg可以增强IL-2的效用 IL-2 （3）增强抗原提呈功能 抗原呈递细胞（APC）是指能够摄取、加工处理抗原，并将处理过的抗原呈递给T、B淋巴细胞的一类免疫细胞。APC主要包括单核-吞噬细胞、树突状细胞、B细胞以及内皮细胞、肿瘤细胞的病毒感染的靶细胞等(其中树突状细胞的抗原呈递能力最强） APC细胞总量的减少会促使APC细胞的活性增强，实验表明在放疗后的DC细胞比未经过放疗小鼠体内的DC细胞分泌更多的IL-12 临床病人黑素瘤退化 T细胞的分化对细胞免疫治疗的影响 (1)淋巴细胞归巢 (2)共同刺激分子和T细胞作用持续时间 (3)T细胞存留和抗肿瘤反映 T细胞分化简介 T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。T细胞活化的第一信号来自其TCR与pMHC的特异性结合，即T细胞对抗原识别；T细胞活化的第二信号来自协同刺激分子，即APC表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。这两个信号的转导均涉及到一系列免疫分子。 (1)淋巴细胞归巢 (2)共同刺激分子和T细胞作用持续时间 T细胞与APC细胞表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化的第二信号。根据产生效应不同，可将协同刺激分子分为正性共刺激分子和负性共刺激分子。如CD28/B7是重要的正性共刺激分子，其主要作用是促进IL-2合成。如T细胞缺乏共刺激信号，会导致T细胞无能（anergy）。 与CD28分子具有高度同源性的CTLA-4，其配体也是B7，但CTLA-4与B7的结合则介导了负性信号的传导，是重要的负性共刺激分子，启动抑制性信号从而有效地调节了适度的免疫应答。如缺乏或阻断协同刺激信号可使自身反应性T细胞处于无能状态，从而有利于维持自身免疫耐受。 (3)T细胞存留和抗肿瘤反映 ACT方案优化 （1）对当前t细胞体外扩增方案的修改 （2）基因改造 （1）对当前t细胞体外扩增方案的修改 当前使用的CD3特异性抗原和高浓度的IL-2来诱导需要两周的时间才能完成扩增。 缩短扩增时间可以有利于各种细胞因子的生成，另外较长的细胞培养时间不利于肿瘤病人的临床治疗。 细胞因子IL-2是常用的T细胞生长因子，但是他还会导致T细胞产生一些不利于T细胞发挥免疫反应的细胞因子。 用IL-15协同IL-2刺激细胞扩增 IL-15与IL-2具有相同作用，它可以与IL-2的受体结合，结合能力比IL-2和IL-2α还要强。 IL-15可以刺激不分泌IL-2α肥大细胞的增殖与分化，并移植肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞的凋亡 （2）为ACT进行的基因改造 初始T细胞对TCR的亲和力很差，自然表达高亲和的TCR很难，但是可以通过同源重组的方法获得。 利用慢病毒载体对未分化的受体基因进行定向的改造，使其发生特定的肿瘤抗原发生发应。 结论 细胞免疫治疗是由多种机理的共同作用而介导。 免疫去除方案可以促进抗肿瘤反应的发生 细胞因子的相互作用对细胞免疫具有重要作用 分化早期的T细胞更利于细胞移植 * *