原料药制备工艺研究和中试放大.ppt

原料药制备工艺研究及中试放大 引言 原料药制备工艺研究及评价要点 化学原料药的中试放大 引言 药品研发现状 我国药品注册较为普遍的现象 已有国家药品标准的审评思路 原料药制备工艺研究及评价要点 核心内容主要有： 1.工艺路线的选择 2.起始原料、试剂、有机溶剂的要求 3.中间体质量控制的研究 4.工艺的优化与放大 5.工艺数据的积累和分析 原料药制备工艺研究及评价要点 6. 杂质分析 7. 产品的精制 8.三废处理方案 9. 工艺的综合分析 一、工艺路线的选择 技术评价要素 理论依据 文献依据 试验依据 二、起始原料、试剂、有机溶剂的要求 起始原料选择的一般原则 质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的质检报告，根据工艺路线的要求建立内控标准。 对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的质量研究并提供质控方法；对于具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该原料在制备过程可能引入的杂质有一定的了解。 起始原料、试剂、有机溶剂的要求 FDA的要求： 原料药的重要结构组件 有商业来源 其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述 其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。 起始原料、试剂、有机溶剂的要求 2. 溶剂、试剂的选择 一般来说应选毒性较低的试剂；有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。 一类溶剂：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷 二类溶剂：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氢呋喃等27种溶剂 三类溶剂：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27种溶剂 四类溶剂：尚无足够的毒理学资料 三、中间体质量控制的研究 关键中间体，对终产品的质量和安全性有一定影响，需进行质量控制。 一般中间体，质量要求相对简单。 新结构的中间体，需进行结构确证，质量研究。 四、工艺的优化与放大 中试规模的工艺是连接实验室研究和工业化生产的重要部分，评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，需要说明的是中试规模的设备、流程应与工业化生产一致。 工艺优化过程是一个动态的过程，应注意反应条件、原料、试剂的种类、规格变化前后产品质量的比较。 五、工艺数据的积累与分析 贯穿药物研发的整个过程 数据积累应考虑的内容：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果，并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。 参考表格 工艺数据的积累与分析 生产时间： 生产地点： 包装： 六、杂质分析 应考虑的要点 起始原料引入的 杂质 异构体 副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留 痕迹量催化剂 无机杂质 七、产品的精制 纯度的要求 晶型的要求 有机溶剂的使用 操作简便 八、三废处理 环境保护 劳动保护 三废处理方案 九、工艺的综合分析 自我评价 化学原料药的中试放大 中试——小型生产模拟试验 进行中试的条件 中试要实现的目标 中试的内容 小结 1.中试——小型生产模拟试验 小试到工业生产必不可少的环节 在模型化的生产设备上基本完成由小试向生产操作规程的过渡 确保按操作规程能始终如一地生产出预定预定质量标准地产品 2、进行中试的条件 产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定 小试的3－5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准 3、中试要实现的目标 制订产品的生产工艺规程(草案) 证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使用规定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受 FDA对原料药制备的要求 流程图 工艺过程和控制的描述 详细的工艺操作方法 每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准 设备类型 母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法 4.1 中试阶段的研究内容 确定放大系数 考虑因素：品种大小、预计的市场容量及生产规模 难点：反应物浓度波动范围大，工艺与设备尚有诸多不确定因素；特殊反应的要求，单元反应的放大系数？ 终产品批量： 小剂量品种达到单剂量的10000倍以上 大剂量品种的终产品产量达到公斤级，如头孢类 单元反应体积不小于20立升