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ADVANCE研究——背景周玉杰 杨士伟 王建龙（首都医科大学附属北京安贞医院） 2型糖尿病的主要危害是大血管并发症和微血管并发症。高血压和高血糖均与血管疾病危险增加有关。2型糖尿病患者发生心血管事件的危险比非糖尿病患者高2-4倍。　　近年来，许多试验（既包括观察性研究也包括随机试验）均证明在2型糖尿病患者降低血压和血糖可以减少大血管和微血管并发症。这些研究凸显出，有必要更新高血压合并糖尿病患者的治疗策略。　　2型糖尿病患者的血糖与心血管危险血糖升高水平是2型糖尿病患者发生大血管和微血管并发症的重要决定因素。许多队列研究（即观察性研究）和随机试验提供的可靠证据表明，2型糖尿病患者血糖水平与心血管危险程度呈连续正相关。大多数关于血糖控制与血管保护的证据来自UKPDS研究（the United Kingdom Prospective Diabetes Study，英国前瞻性糖尿病研究）（图1）。 图1. UKPDS研究中HbA1c与血管事件的关系 临床指南建议，2型糖尿病患者应严格控制血糖以预防血管并发症，HbA1c的目标是降至6.5%或7.5%以下。但这些建议缺乏大规模临床试验的证据支持。UKPDS 35和33证明，随着HbA1c水平下降心肌梗死和微血管并发症的危险降低：HbA1c每下降1个百分点，心血管事件减少18%，心肌梗死减少16%，微血管事件则下降25%（图2） 图2. UKPDS研究中HbA1c与血管事件的关系 新近公布的随机试验Steno-2表明，采用多因素综合干预的方法可使2型糖尿病患者的主要终点事件（包括大血管疾病）下降50%。综合干预措施包括：二甲双胍缓释片，联合治疗更加严格地控制血压，他汀治疗强化降脂等。但该研究最终未能从统计学的角度证明降低血糖可以显著减少大血管事件，而仅仅表现出较小的趋势。　　总之，上述研究的数据表明，控制血糖，降低HbA1c，可以减少微血管并发症；但控制血糖能否降低大血管事件尚不明确，有待大规模临床试验如ADVANCE研究的证实。而ADVANCE研究的假说正是控制血糖能够降低大血管事件。　　血压与2型糖尿病患者的血管疾病危险　　无论高血压还是血压正常的患者，血压升高都是2型糖尿病患者心血管并发症危险的另一个重要的决定因素。 　　血压升高与心血管疾病的相关性来自感察性研究和随机试验的结果。　　观察性研究（如UKPDS）已经证明，同样的血糖水平下，血压水平在较大范围内与大血管疾病（包括冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑卒中）危险连续相关。　　3个亚组研究关注降压治疗与预防心血管事件的相关性。　　· UKPDS 36显示，收缩压（SBP）在120 mmHg至160 mmHg范围内每下降10 mmHg，心肌梗死的发生率降低约12%，而且这种获益没有血压低限（图6）。　　· UKPDS 38研究设计了2个组，每组降压治疗的靶目标不同：　　-强化降压组：血压150/85 mm Hg，主要治疗药物选用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或?-受体阻滞剂。　　-非强化降压组：血压180/105 mm Hg。　　结果显示，强化降压组脑卒中危险下降44%，微血管终点事件（视网膜疾病和肾病）减少37%，大血管复合终点事件（心肌梗死、脑卒中和外周血管疾病）减少34%（图3）。　　· UKPDS 69研究也设计了强化降压组与非强化降压组，比较2型糖尿病患者微血管并发症（视网膜疾病恶化）的发生率。该研究证明，血压升高对糖尿病视网膜病变的发展具有 决定性影响，严格控制血压可以减少微血管并发症，凸现了ACE抑制剂的保护作用。 图3. UKPDS研究中收缩压水平与血管事件的关系 总之，通过对UKPDS研究的分析发现，更加严格地控制血压可使脑卒中及主要心血管事件的危险降低30%-40%，对糖尿病合并高血压患者的冠心病没有明确作用，但使微血管事件（主要是视网膜疾病）减少超过33%。　　除了观察性研究以外，有些随机临床试验也证明了降压治疗对改善2型糖尿病患者临床预后的有效性。MRFIT研究（The Multiple Risk Intervention Trial，多重危险因素干预试验）证明，糖尿病增加患者的心血管危险。　　与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心血管死亡率显著增加，而且与血压无关。　　与此类似，对SHEP研究（the Systolic Hypertension in the Elderly Program，老年人收缩期高血压研究）的后续随访也发现，糖尿病患者的心血管发病率和死亡率均升高，且无论是安慰剂组还是积极治疗组均有这种现象。　　欧洲收缩期高血压研究（The Systolic Hypertension in Europe 【Syst-Eur】study）调查了降压治疗