肺癌药物临床研究评价指标.docx

肺癌药物临床研究评价指标（译文）作者:?l3y?(站内联系TA) 发布: 2006-04-072美国FDA相关工作小组针对治疗肺癌的药物在获准上市时有关终点评价指标的讨论总结（二）――肺癌治疗的评价终点　黄莹莹　高晨燕一．客观有效率（ORR）客观有效率曾两次被作为治疗肺癌药物的批准根据，一次是作为“比较合理的”替代指标用于Gefitinib治疗难以控制的NSCLC的快速审批，另一次则作为替代指标用于Topotecan作为治疗SCLC的二线治疗药物的常规审批。在实体瘤疗效评价标准中，已经提供了被广泛接受的客观有效率测量方法。尽管有些研究表明客观有效率的提高伴随着症状缓解率的增加，但是它并不能证明在NSCLC客观有效率的提高能可靠的预测其生存期的延长。在终点指标中包括“稳定”在内的指标已被用于生存期改善的预测，但由于试验目的的不同，对此终点意义的评价还需要通过随机对照试验来进行。二．疾病进展时间（TTP）　对于TTP没有很好的定义和评估方法。在大多数批准的治疗NSCLC的药物研究中证明了生存期的延长，观察指标中也提及了TTP。然而到目前还没有证明从患者TTP受益情况可以肯定预测生存期也有受益。在NSCLC的肿瘤工作协作组研究中显示中位生存期（OS）常为中位TTP的2倍。现已提出对疾病进展情况进行简单分析如在某一特殊时间前的疾病进展发生率，回顾性分析协作组的数据库显示以此种疾病进展为终点可以预测生存期。对于NSCLC替代终点（如TTP）和生存期的关系很难评价，因为这些肿瘤药物对于生存期的延长作用非常小。随着新的更为有效的方法的产生，这些相关性需要再评价。三．生存期　正如上面讨论的，大多数肿瘤药物的批准都是以生存期有明显的改善为依据的。因为生存期的测定方法简单准确，对生存期改善的评价也不存在问题，因此生存期成为一个最适宜的终点指标。由于研究结果显示，在不同人群中生存期有所差异，因而对生存期的评价必须要采用随机对照试验。评价新的治疗方法的最有效的试验设计是和已有的标准治疗方案进行比较。在“add-on”设计中（如顺铂加减新药）并非必须要比标准方案好，但一定要证明这种联合应用比标准方案有额外的受益。现在临床上公认的治疗NSCLC方案有很多，大多数是联合方案，但是在生存期的延长上改善都较小，目前已经不主张单用铂类的方案。至今还没有研究表明联合3种肿瘤药物治疗NSCLC和SCLC比2种药物联合有更多的优越性，也尚无采用这种方法获得批准的药物。四．在非小细胞肺癌中生存期的非劣效性（NI）研究　在许多研究中，有效性可以通过新药和标准有效药相比的非劣效性试验来证明。如下面所讨论的，目前在NSCLC研究中实际操作非劣效性试验有一定的难度。　我们尚无法证明两种治疗方案是等效的，但我们可以通过在某个特定的可接受的范围（界值）来证明一种新的治疗不次于标准治疗。用于非劣效性研究的界值与标准治疗的作用有关。在特定人群中的非劣效性研究的目的是通过推理和统计学方法来比较新药和已有标准药，并确定治疗持续有效率的比例(FTEDR)。经过临床判断可以知道对于某些特殊疾病来说，其治疗的有效性可否被接受。在评价新药时还要考虑和标准治疗相比能否提供更多的方便、安全性和耐受性。　关于NI的研究仍在不断发展，这就有利于目前正在进行的研究和讨论方法的进一步完善，研究内容主要是关于确定治疗持续有效的比例和不同临床治疗方案的合适的可接受的比例。　NI研究在某些试验中较易实施，如标准治疗已经有较好的治疗效果，而且已经被先前的阳性对照试验所证实了的。但是在NSCLC中采用NI的方法研究有一定的困难，因为阳性对照（标准一线治疗方案）本身的生存期改善就不明显。近来批准用于NSCLC的方案中，有效性的证据通常包括有一个或两个临床试验，以1-2个月的中位生存期延长才具有统计学意义。Taxotere是唯一被批准为NSCLC的二线治疗药。支持本结论的唯一试验是一项有104例患者参加的与最好的支持疗法比较的试验，但此试验样本数较小，并不能准确的估计治疗的有效率。五．无病生存期（DFS）　很早以前FDA就提出，如果患者伴有明确的症状或在这些患者DFS可以在一定程度上预示生存期的长短，那么作为辅助治疗，则可以接受DFS作为较合适的评价终点。大多数肺癌患者在疾病复发时就伴随有症状，因而对于肿瘤药物咨询委员会来说，以DFS作为终点指标，讨论症状出现时间是否延迟是合理的，如果肯定的话，那么根据DFS批准的药品只限于应在低毒性治疗。另外还有一种方法就是用HRQOL（健康相关的生活质量表）测定治疗相关的或者肿瘤相关的症状，从而了解治疗带来的毒性反应是否超过DFS的受益。因为目前还缺乏有效的治疗肺癌的辅助化疗方案，因此用DFS来作为生存期的替代终点是否准确还很难验证。有两项小规模的临床研究显示DFS的受益和生存期一致，