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癌症疗法新篇章----GLEEVEC的故事 2011-06-01 21:12 GLEEVEC是瑞士诺华 (Novartis) 制药公司研究开发出的治疗慢性脊髓性白血病 (Chronic Myeloid Leukemia，CML) 的一种小分子化学药物。2001年5月10日被美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 批准上市，是当年核准的药物中最重要的一个。这个药物除了它治病救人的善莫大焉的医疗作用，它的出现在药物开发和医疗史上的科学意义十分重大。 　　白血病，又被叫做血癌，其生理表现是骨髓产生大量异常的白血细胞，抑制能保护人体免受感染侵袭的正常白血细胞的生成。正常人的白血细胞数目在每立方毫升四千到一万之间，而白血病病人的白血细胞数目增加，可高达四万到七万。慢性脊髓性白血病(CML) 是白血病的一种。95%的CML患者的异常白血细胞中含有一种异常的被名为“费城” (Philadelphia) 的染色体，它的发现可追溯到本世纪60年代。那时，科学家们正学着怎么分离和研究染色体，宾夕法尼亚大学药学院的彼得·诺维博士(Dr. Peter Nowell) 和癌症研究所的戴维·汉格福特博士 (Dr. David Hungerford) 注意到CML病人常有着别于他人的短了一截的22号染色体，他们以所在城市将之命名为“费城”。1973年，芝加哥大学的简尼特·罗尼博士 (Dr. Janet Rowley) 发现这是因为22号染色体的一段错位到了9号染色体 上 (?hromosome Translocation) ，而9号染色体上的一段错位到了22号染色体上，22号染色体变短，而且其上形成了一个致癌基因BCR-ABL。这是确立某种特定的基因变化与癌症相关的第一个证据。1983年到80年代末，麻省怀特合德生物医药研究所(Whitehead Institute for Biomedical Research)的戴维·巴尔的摩博士(Dr. David Baltimore)和加州大学洛杉矶分校(UCLA)的欧文·维逖博士(Dr. Owen Witte)的研究发现，BCR-ABL致癌基因导致血细胞中形成一种异常的酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase)BCR-ABL蛋白，这种激酶(Kinase)一直保持生理活性，使调控细胞复制的信号传导途径(Signal Transduction, signal pathway)一直处於活跃状态，从而源源不断地产生更多的异常白血细胞，骨髓正常控制的 白血细胞的生成被破坏，形成CML病症。这时，关于CML形成的详细的生理机制才完全建构起来，其它癌症之所以形成的分子机理很少有被研究得如此透彻的。激酶是一种通过将信号蛋白磷酰化而催化激活的酶，抑制激酶可以将信号蛋白及它们涉及的信号传导途径关闭。这时，发展一种小分子药物来抑制激酶从而治疗癌症的概念已经形成。 　　很久很久以来，癌症一直等於是死亡的代名词；一纸血癌诊断书更好比是阎罗王的急急索命符。CML病人在诊断后两年内的死亡率为20%到30%，而后每年25%的病人死亡，他们在确诊后的平均存活年数只有三到五年。CML大致可分为三个阶段：慢性期，加速期和暴发期。从初发阶段到暴发期，骨髓内异常细胞数目一直上升，而且扩散至骨髓外。慢性期可潜伏4到5年，在这一阶段，患者症状很轻，往往只在例常的血检时才被检测发现。对大多数患者可使用化疗法(chemotherapy) ，干扰素(interferon)疗法或骨髓移植(bone marrow transplantation)。加速期在6到18个月之间，这时白血球的扩增往往已难用常规疗法控制。而在最后的暴发期，患者只能存活1到6个月。 　　传统的化疗法是用毒性较强的药物如Busulfan, Hydroxyurea, Cytosine Arabinoside(Ara-C) 或Dacabazine(DTIC) 等来杀死癌细胞。由於这种方法对癌细胞和正常细胞没有选择性，在治疗癌症的同时，正常的组织也受到损伤，因而带来严重的副作用比如呕吐、腹泻、受感染、缺乏食欲、容易疲倦、记忆迟钝、精神抑郁等。这些副作用给病人带来了痛苦，大大影响他们的生活质量。通过这些疗法，有的病人被治愈，然而很多病人因这副作用先于癌症被治好就死亡。化疗法实际上对降低含“费城”染色体的细胞数目没有效果，只能延长病人寿命大约4年。80年代初出现的干扰素是一种生物技术药物，它对15%到20%的处於慢性期的CML病人可除去大部分的癌细胞，从而降低病人的白血球数目到一定的可容忍的程度。但干扰素对CML病人也不是完全治愈，因为癌细胞仍然残存在病人的骨髓中。干扰素疗法可延长病人寿命大约6年。干扰素需要每