肿瘤的内分泌治疗课件.pptVIP

肿瘤内分泌治疗 Endocrine Therapy in Cancer 授课内容 概述 激素作用的原理 激素与激素受体 激素与肿瘤的关系 内分泌治疗的一般规律 内分泌治疗的临床应用 概 述 概 述— 基本概念 已证实一些肿瘤对内分泌存在依赖性，通过改变体内内分泌环境的平衡来控制和治疗肿瘤的方法称作肿瘤的内分泌治疗 概 述— 历史回顾 肿瘤的内分泌治疗已有100余年历史： 1896年Beatson首次报告了2例晚期乳腺癌患者，在切除卵巢后病情得到缓解 1941年Huggins和Hodges首次报道了去势和注射雌激素可使转移性前列腺癌患者获益 1961年Kelley和Baker首次报道用己酸孕酮治疗转移性子宫内膜癌的10年经验，客观反应率28.5%（6/21） 概 述— 历史回顾及发展 ●最近几十年来，肿瘤内分泌治疗的研究十分活跃，主要表现在以下几点： 1）激素治疗机理的深入研究，已经使内分泌治疗的实施得以准确地选择有效病例 2）新的激素药物及内分泌治疗新方法的引入，使内分泌治疗的毒性大大减少 3）内分泌及细胞毒药物的联合应用明显地改善了反应率及生存期 概 述— 历史回顾及发展 肿瘤内分泌治疗的一个主要进展是激素受体的发现，它揭示了激素通过受体发挥作用而产生生物学效应的原理，为内分泌治疗奠定了理论基础 临床研究表明，常用的内分泌治疗手段能明显抑制一些恶性肿瘤如乳腺癌，前列腺癌，子宫内膜癌的生长 白血病，恶性淋巴瘤及甲状腺、肾、精囊的肿瘤可由于内分泌治疗而发生改变 内分泌治疗对于喉癌、卵巢及恶性黑色素瘤等肿瘤也有一定的疗效 概 述— 现 况 近年来国内已开展雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）测定，用于选择合适的治疗对象，进一步提高疗效 对于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等，内分泌治疗常作为首选的治疗手段 临床中也常用激素治疗恶性肿瘤患者的一些并发症状，如颅压增高、癌性发热，食欲不振及体重减轻等；也常用于治疗放射性肺炎和化疗引起的毒性反应 激素的作用机制 激素的作用机制 目前的内分泌治疗除甲状腺激素对甲状腺癌的控制以外，都涉及到了类固醇类激素（甾体激素）浓度或活性的改变 类固醇类激素，包括雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素等，这些激素都有共同的基本结构--甾核 类固醇激素呈脂溶性，易穿过细胞膜进入细胞内 目前关于激素在细胞内的真正作用机理尚有争论： “两步模式” 1968年由Jensen等提出，一度被广泛接受 理论基础为受体显示在胞浆 机制：性激素进入胞浆后，先与胞浆中相应受体结合形成活性复合物，然后转入细胞核内调节核酸代谢，主要激活DNA转录过程，诱导产生新的蛋白质和酶，最终发挥各种生物学效应 “一步模式” 80年代，ER、 PR蛋白提纯后，单克隆抗体研制成功，McGuire和King等提出“一步模式”理论 解释了免疫组化受体表达定位于核内，其他检测出现在胞浆的原因 机制：性激素进入胞浆后，与胞浆中起转运作用的大分子蛋白结合，被转送入细胞核，与存在于核内的受体结合，从而与靶基因结合，发挥生物学效应 激素与激素受体 雌激素与雌激素受体 雌激素与雌激素受体 雌激素的产生：主要由卵巢分泌，肾上腺皮质亦可产生少量 乳腺属于性器官，受内分泌调节，在激素作用下周期性变化 雌激素的正常生理作用是促使乳腺发育 1896年Beatson发现切除卵巢后可使进展期乳腺癌消退 1932年，Lacassagne证实雌激素能诱发小鼠乳腺癌，但如预先摘除其垂体，则乳腺癌不会发生 雌激素与雌激素受体 对于用甲基胆蒽诱发的大鼠乳腺癌，通过摘除卵巢、肾上腺及垂体，可使肿块缩小甚至消退，且给予雌激素亦不致引起恶化；但若保留垂体，并给予雌激素，癌肿则会再度复现和发展 对于乳腺癌病人，切除卵巢和肾上腺消除雌激素来源，乳腺癌可望好转；但若给予生理剂量的雌激素，癌肿则会重新恶化 所有这些资料表明，雌激素具有致乳腺癌作用，而且其作用必须通过垂体才能实现 1967年发现人类乳腺癌细胞含有雌激素受体—内分泌治疗有的放矢，疗效提高 雌激素的作用机制 近年来分子生物学及分子免疫学方面的研究对激素受体的结构和功能都有了较为深入的认识。目前认为, 雌激素作用包括两方面： 与细胞核的雌激素受体结合, 其复合物可和靶基因的雌激素反应元件结合并影响靶基因的转录, 从而促进癌细胞的增殖 直接和其它转录因子相互作用, 或者激活细胞膜的生长因子并通过其它生物信号途径影响癌细胞的增殖和分化 孕激素与孕激素受体 孕激素的产生：同雌激素。由卵巢分泌，也可由肾上腺皮质分泌的孕烯醇酮转化而成 孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌，在雌激素的配合下促进乳腺的发育 与雄激素一样是一种促进同化代谢的激素；对水盐代谢的影响较为复杂；具有拮抗醛固酮