ALK全程管理讲义.ppt

ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理 一、背景 ALK融合基因发生于3%-7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。 一代ALK抑制剂克唑替尼，应用于ALK重排、ROS1重排、MET扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。 克唑替尼一线PFS是10.2月-11.1月，约40%患者发生耐药时以CNS进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳 Alectinib及Ceritinib已得到FDA批准的，而二代Brigatinib及三代lorlatinib正处于临床研究阶段。 ALK-TKI耐药机理则较复杂，守门基因突变是常见的耐药机制L1196M突变是克唑替尼常见耐药基因，且二代TKI 可克服，然而二代TKI则会因G1202A突变的产生而发生耐药，lorlatinb（PF则对G1202A显示较好的疗效。 二、一线用药：克唑替尼 克唑替尼（Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。 3期RCT研究包括PROFILE 1014，PROFILE 1007， PROFILE 1029已有充足证据表明：克唑替尼在ALK重排NSCLC一线及二线治疗中均优于化疗治疗，无进展生存期得到显著延长。 目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种：荧光原位杂交（FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法（IHC）。2015年06月12日FDA批准Ventana ALK(克隆号：D5F3)伴随诊断（Ventana IHC）检测可作为ALK诊断的重要方法之一。 三、克唑替尼耐药机制 克唑替尼的应用显著改善了ALK重排NSCLC患者预后，ORR达60%，PFS达8个月-10个月，总生存期显著延长。 尽管获益明显，但在1-2年内出现对克唑替尼耐药，CNS复发进展较为常见。 克唑替尼耐药机制非常复杂，已经发现的耐药机制有以下几种。 1、继发性耐药突变 ?ALK重排患者出现继发性耐药，28-49%归因于ALK继发性耐药突变。继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变，包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N等。数量上微占优势的是L1196M，它是一种类似于T790M的看家基因。ALK融合基因拷贝数扩增首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现的，随后在对克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者标本中也发现了拷贝数增加，约占6-16%。 2、 驱动基因转换 ?当使用克唑替尼阻断ALK通路时，肿瘤细胞会通过激活其他信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖，导致克唑替尼耐药。 最为常见的是EGFR突变或磷酸化（30-35%）、c-KIT扩增（10%）及KRAS及其他基因突变（5%）。 3、肿瘤异质性 ?NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。对于NSCLC患者而言， 约5%耐药机理未明，异质性可能是解释之一。  四、克服耐药：与肿瘤克隆进化的斗争 1、现实世界的选择 从EGFR-TKI耐药的全程管理中，很多患者即使RECIST评估进展，但仍能从TKI的继续治疗中获益。 局部进展患者，局部治疗的同时，继续使用TKI能取得较长的二次PFS。 在ALK阳性患者， 2013年Annual of Oncology的一篇回顾性分析提示，RECIST评估进展后的ALK阳性患者，继续使用克唑替尼能带来生存的获益，其中继续服药组OS为29.6个月优于停药组。 赵琼教授在CSCO分享了ALK阳性NSCLC患者长期生存的挑战 克唑替尼耐药后的治疗结局分析。治疗耐药后的治疗策略包括以下3种： 继续克唑替尼或加局部治疗；换二代TKI；改为化疗。赵教授对三种模型PFS分析，首次进展后，使用化疗的PFS约为5.5-7.3个月。二代ALK抑制剂约为6.9个月。而继续克唑替尼±局部治疗的PFS为4.5个月，二次进展后，再使用二代ALK抑制剂或化疗，可使患者预估的PFS达到20.9-22.7个月， 中国大陆现实世界中的选择是克唑替尼耐药后，继续克唑替尼，后续化疗 理想世界 克唑替尼耐药后的ALK基因融合患者，可以选用二代ALK基因抑制剂，如色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib(AP26113)及三代Lorlatinib（PF。究竟哪一个位点应选用哪种二代抑制剂，建议再活检，并根据基因状态（所谓的“守门基因突变”是指耐药位点还是产生在ALK基因上）选择相应的TKI，但需要更多的证据支持 3、新一代ALK-TKI疗效分析  cer