药理学四环素类及氯霉素—培训课件.ppt

作用机制 与细菌核糖体50S亚基上的肽酰基转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基与A位上氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止肽链延伸，从而抑制蛋白质合成。 氯霉素结合位点与大环内酯类和克林霉素接近，竞争靶点，产生拮抗作用。 耐药性 通过突变、接合、转导机制，获得耐药基因， 产生氯霉素乙酰转移酶，使氯霉素灭活。 染色体突变，外膜特异性蛋白缺失，外膜通透性降低。 体内过程 口服吸收良好，有效血药浓度维持6～8 h； 广泛分布于各组织和体液中，脑脊液药物浓度高； 肝脏灭活，肾脏排泄， 泌尿系统达有效抗菌浓度。 临床应用 氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，一般不作为首选药，严格掌握适应证。 1.耐药菌诱发的严重感染 备选药，使用氯霉素利大于弊，无法用青霉素类药的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染。 临床应用 2.伤寒 一般不作为首选药，多用氟喹诺酮类或三代头孢。非流行期患者、复发病例。 3.立克次体感染 斑疹伤寒、Q热和恙虫病，8岁以下、孕妇、过敏者禁用。 4.其它 其它药合用治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染。眼科局部用药，眼内感染、全眼球感染、沙眼和结膜炎。 不良反应 1.血液系统毒性 2.灰婴综合征 3.其它 1.血液系统毒性 一、可逆性血细胞减少： 常见，与剂量和疗程呈正相关，表现贫血、白细胞减少、血小板减少症。及时停药，可以恢复。发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的核糖体70S有关。 1.血液系统毒性 二、再生障碍性贫血：与剂量和疗程无关。虽然少见，但死亡率高。多在停药数周或数月后发生。 防止血液系统毒性，严格掌握适应证。感染原因不明或用其它抗菌药能控制病情时，绝不使用氯霉素。 2.灰婴综合征 新生儿与早产儿肝脏发育不全，缺乏葡萄糖醛酸基转移酶，肾排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。 剂量过大可发生中毒，表现循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀。 3.其它 恶心、呕吐、腹泻。 过敏反应（皮疹、药热及血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等 溶血性贫血（缺乏葡糖磷酸脱氢酶） ，二重感染。 注意事项 1.临测血象：治疗前、后及疗程中，出现异常，立即停药。 2.药物相互作用：口服降血糖药、抗凝血药者血药浓度增高，检测血糖及凝血酶原时间。 3.其它：对肝肾功能不良，G-6PDH缺陷者、婴儿、孕妇、乳妇应慎用。 甲砜霉素 抗菌谱、抗菌活性、抗菌机制、适应证及不良反应同氯霉素 细菌对其耐药性发展慢， 未见致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征的报道。 第四十一章　四环素类及氯霉素抗生素 两类药物抗菌谱广泛，属广谱抗生素。 对革兰阳性菌和革兰阴性菌有快速抑菌作用，对立克次体支原体和衣原体有较强的抑制作用。 四环素对某些螺旋体和原虫有抑制作用 第一节　四环素类 四环素类抗生素具有菲烷的基本结构， 为酸、碱两性物质，在酸性水溶液中稳定，在碱性水溶液中易降解，故临床一般用其盐酸盐。 四环素类分类 天然品：金霉素、土霉素、四环素和地美环素等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我国不生产。四环素和土霉素较常用。 半合成品：美他环素、多西环素和米诺环素。 抗菌作用 抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用均较相似 抗菌活性：米诺环素﹥多西环素﹥地美环素﹥四环素﹥土霉素 四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染的主要抗生素。但耐药菌株增多，四环素不作为本类药物的首选药。 土霉素仅用于治疗肠阿米巴病，对肠外阿米巴病无效。 金霉素外用制剂治疗结膜炎和沙眼等疾病。 作用机制 本类药物进入菌体内发挥抗菌作用。 革兰阴性菌：以被动扩散方式经细胞外膜的亲水性通道，以主动转运方式经细胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。 革兰阳性菌：药物进入的转运机制不清楚。 哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，核糖体对药物的敏感性低，药物选择性抑制细菌的蛋白质合成。 作用机制 快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。 药物与细菌核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻止肽链延长和细菌蛋白质合成。 四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制 耐药性 细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，耐药菌株日渐增多，如金葡菌、A群链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等。 四环素、土霉素、金霉素之间为完全交叉耐药性，但对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素仍敏感。 耐药性机制 ①细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，蛋白质合成不受药物影响。 ②大肠埃希菌染色体突变，细胞壁外膜的膜孔蛋白减少，阻碍药物进入菌体内。 ③细菌产生四环素药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低； ④细菌产生灭活