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学 号 24102700766 （论文设计） 题目：有机硅试剂在药物合成中的应用 姓 名 届 别 院 别 专 业 指导教师 职 称 完成时间 2012年12月6日  摘要：有机硅材料按其形态的不同，可分为：硅烷偶联剂、硅油、高温硫化硅橡胶、液体硅橡胶、硅树脂、复合物等。由于有机硅具有上述这些优异的性能，因此它的应用范围非常广泛。它不仅作为航空、尖端技术、而且也用于国民经济各部门，其应用范围已扩到：建筑、电子电气、纺织、汽车、机械、皮革造纸、化工轻工、金属和油漆、医药医疗等。 Scheme 1 司他夫定 2．2保护羧基 羧基存在于许多具有生物活性和合成价值的化合物中，如氨基酸、青霉素、大环内酯抗菌素的前体药物等。就其结构和性质而言，羧基没有氨基、醛基那么活泼，但在合成中也经常需要保护，以便分子其它部位进行特定反应。保护羧基的方法主要是酯化法即一般生成烷基酯加以保护，在某些情况下，也可以用形成酰胺或酰肼等方法来进行保护。但是对于一些结构中含有对水敏感基团的化合物时，其羧基的保护则要形成硅烷基酯。例如，在由青霉素V(或青霉素G)化学法去酰基生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)过程中，可用TMSCl对羧基进行保护(Scheme 5)。在对各种头孢菌素的半合成过程中，以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始物对其3-位进行改造以合成各种有用的头孢中间体时，为避免7-ACA分子间的反应，需对分子中的羧基或氨基加以保护，此时用HMDS对其进行保护。 2．3保护不饱和键 末端炔烃在有机金属合成中往往需要保护，这是由于炔烃基上的氢原子有较强的酸性。此时即可运用有机硅保护剂对末端炔烃进保护。例如，在由对位溴代苯乙炔与镁反应时，所得格氏试剂会自然重排成苯乙炔镁溴，其中芳环功能基 (对位的溴)消失，反应活性部位就转移到炔的末端位置上。若先将苯乙炔镁溴与一个卤代三烷基硅烷偶合，在下一步形成格氏试剂时炔硅键将不受影响，但最后可用稀碱处理脱去(Scheme 6)。 2．4保护氨基 有机硅试剂作为氨基的保护剂具有对有机试剂稳定、氨硅化物的生成和除去条件温和等特点。例如，L-蛋氨酸和L-亮氨酸拮抗剂α-氨基-4-炔戊酸(2)的合成(Scheme 7)，是甘氨酸合成其他α-氨基酸的典型例子。李增春等［3］在合成某氨基酸时，应用TMSOTf为试剂保护氨基，该反应进行迅速完全，转化率高。保护伯氨基以形成环状二硅氨烷更稳定，其他氨基如内酰胺基也可以用有机硅试剂保护。如在β-内酰胺抗生素硫霉素的合成中，用TBS基团保护内酰胺基后，再进行氯化、取代等反应，而对内酰胺环无影响，且分子中手性碳原子的立体构型不变［4］。 2．5保护羰基 在有机合成中，为避免羰基参与反应必须对其加以保护，以对抗各种试剂的进攻，诸如包括有机金属试剂在内的强的或中等强度的亲核试剂，酸性、碱性试剂、催化试剂、氢化物还原剂，以及某些氧化剂等。非环状与环状的醛缩醇和酮缩醇以及非环状的硫代醛缩醇和酮缩醇是最常用的保护剂。不过，随着有机合成科学的发展，已经出现了一些新型的官能团保护剂，有机硅保护剂便是其中之一。靳立人等［5］最近以四乙酰核搪和胸腺嘧啶为原料，经中间体5-甲基尿苷合成抗艾滋病药物司他夫定就是用HMDS来保护羰基的(Scheme 8)。由瑞士罗氏(Roche)制药公司开发的卡培他滨，在中间体的合成过程中与司他夫定有类似步骤，用HMDS不仅保护5-氟尿嘧啶的羰基，而且结构中的氨基也得到同样的保护。 除上述几种官能团外，有机硅保护剂在有机合成中还可以用于硫、磷等杂原子的保护，如对硫醇的保护等。 三、合成中间体 近年来，有机硅化合物的应用得到迅速发展。它不仅限于作为一类有效的保护试剂应用于有机合成，而且已成为一类非常效的中间体合成试剂，广泛应用于天然化合物和药物的合成中。烯醇硅醚是目前在合成中应用较广泛，而又易于制备的合成中间体的有机硅试剂［6］。由于烯醇硅醚中有C=C键存在，Si－O键强度削弱，所以烯醇硅醚以负碳离子进行亲核反应，亲电试剂E+进攻O－C键的α-位。烯醇硅醚在烷基化反应，Man-nich反应，醛醇缩合反应，Diels－Alder反应中都得到广泛的应用［7，8］。烯