抗溃疡药物讲义.ppt

抗溃疡药物 (Ulcer-healing Drugs) 蔡 正 艳 内容 第一节 前言 第二节 H2受体拮抗剂 第三节 质子泵抑制剂 第一节 前 言 消化系统疾病是多发病，其中以溃疡病为主 消化性溃疡： 是胃的消化液对胃或十二指肠等发生了自身消化作用，使胃和十二指肠等器官壁上形成类似弹坑状的溃疡，从而引起腹痛、消化道出血等一系列症状 是慢性炎性疾病，发病率10~12% 全球畅销药物排行情况 90年代，抗溃疡药是最主要的一类药物； 88-95年，雷尼替丁(Ranitidine)首位； 96年，奥美拉唑(Omeprazole)首位； 2000年以后，降血脂药阿托伐他汀夺得冠军，奥美拉唑、兰索拉唑以及新近上市的艾思奥美拉唑也名列前茅； 发病机制——“平衡学说” “平衡学说”：攻击因子和防御因子 攻击因子：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori)等 防御因子：碳酸氢盐、胃黏液屏障和前列腺素等 针对攻击因子的药物治疗 抗酸剂 碳酸氢钠、氢氧化铝等 胃酸分泌抑制剂 70年代后 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 杀灭幽门螺杆菌药物 幽门螺杆菌的发现 1983年, Warren和Marshall发现慢性胃炎病人的胃窦表层上皮有大量S形螺杆菌，并将这各生长缓慢的微需氧菌培养成功。这种细菌已被命名为Hp (Helicobacter pylori)，并已得到公认。 获2005年诺贝尔生理学或医学奖 幽门螺杆菌根治疗法 胃溃疡的致病因子之一 必须根除才能根治胃溃疡 杀灭幽门螺杆菌药物 “三联疗法” ：铋剂(胃黏膜保护剂) 抗生素 胃酸分泌抑制剂(雷尼替丁) 周伟澄，张秀平. 抗消化溃疡药物研究进展. 国内外医药工业水平调研报告集.第十二集1997，54 针对防御因子治疗 使用具有细胞保护作用的药物(如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等), 促进碳酸氢盐的分泌，或提高胃黏液层厚度等方式发挥细胞保护作用 胃酸分泌机制 第二节 H2受体拮抗剂 上世纪60年代 研究组胺(Histamine) H2受体及其拮抗剂 西咪替丁的发现--开辟了抗溃疡药新领域 临床使用药物 构效关系 第三节 质子泵抑制剂 H+/K+-ATP酶又称为质子泵，仅分布在胃壁细胞； 催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+、Cl-，重吸收K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸 质子泵抑制剂的发现 质子泵抑制剂分类 可逆抑制剂 不可逆抑制剂 苯并咪唑类 稠杂环并咪唑类 可逆质子泵抑制剂 不可逆质子泵抑制剂长期用药后，会引起胃酸缺乏，并可能导致肠嗜铬细胞增生甚至癌变。 可灵活控制胃酸分泌。当pH较低时，发挥抑酸作用，当pH较高时，不再抑制H+/K+-ATP酶。通过这一可逆调节机制，使胃酸稳定在一定水平，可减少因胃酸缺乏引起的毒副作用。 目前正在进行Ⅱ期临床研究的可逆质子泵抑制剂有四氢异喹啉化合物YH-1885 不可逆质子泵抑制剂临床药物 奥美拉唑的作用机制及前药循环 不可逆质子泵抑制剂构效关系 部分质子泵抑制剂的药理活性 构效关系总结 保留了奥美拉唑的基本结构 苯并咪唑环的5-位引入供电子基如甲氧基可提高活性 苯并咪唑环带有吡咯基、二氟甲氧基是调节药物分子的化学稳定性和活性之间平衡比较理想的基团 如果在苯并咪唑环引入吸电子基如硝基、三氟甲基，使苯并咪唑的碱性增强，药物分子在中性pH时可被活化，由于化学稳定性太差，失去应用价值 不可逆质子泵抑制剂临床药物 苯并咪唑环的结构改造 吡啶环的结构改造 在吡啶环上引入供电子基团 (如烷氧基)，增加吡啶环的亲核性，有利于Smiles重排 吡啶环用苯环取代，并在苯环上引入强供电子的氨基；也可用嘧啶环取代 亚砜甲基连接链——手性硫化物 药物介绍——艾思奥美拉唑 艾思奥美拉唑的合成方法一 艾思奥美拉唑的合成方法二 以奥美拉唑为原料通过手性柱层析拆分得到 艾思奥美拉唑的合成方法三 总结 H2受体拮抗剂抗胃酸分泌作用更加明显，不良反应较少。但停药后溃疡易复发，需维持长期治疗 质子泵抑制剂直接抑制H+/K+-ATP酶，这是整个胃酸分泌过程的最后的环节，其抗胃酸分泌作用优于H2受体拮抗剂 幽门螺杆菌是胃溃疡的致病因子之一，必须根除幽门螺杆菌才能使胃溃疡获得根治 Ulcer-healing Drugs