糖皮质激素的作用机制及临床合理应用.ppt

糖皮质激素的作用机制及合理应用 【肾上腺解剖结构及功能】 【盐皮质激素和GCS的化学结构区别】 盐皮质激素： C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。 糖皮质激素： C17上有羟基， C11位有酮基或羟基。 脂溶性高，口服、注射、局部均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率； 氢化可的松：口服. 1～2h 高峰，维持8～12h, 可从皮肤、眼、肺等局部吸收→全身作用； 蛋白结合率90%（77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合），肝病时CBG↓，作用↑；肾病时，蛋白排出↑，CBG↓，游离型↑，作用↑（人工合成品结合率降低，作用↑↑）。 在肝脏灭活，与葡萄糖醛酸结合，GCS的代谢产物为 17羟类固醇（17-OHCS ） ，经尿排出，24hr尿中含量反映了糖皮质激素分泌正常与否。 按其作用时间长短，分为三类。 糖皮质激素受体亲和力 药代动力学－半衰期 生物半衰期(h) 8-12 12-36 12-36 12-36 24-48 36-54 36-54 对HPA轴的抑制 【GCS的生理效应】 糖代谢 升高血糖（糖原合成 ） 蛋白质代谢 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制） 脂肪代谢 促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇 ，脂肪重新分布 水电解质代谢 潴钠排钾；利尿；低血钙 核酸代谢 诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取 经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应 图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响 【GR受体激活后的反应】 GCS与GR结合，Hsp90被解离，GCS-GR 复合物活化，进入核内，与靶基因启动 子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）/ 负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合 相应转录增加或减少，通过mRNA影响蛋 白质合成。 抑制炎性介质的产生与释放 (PGE2, PGI2, LTX4) 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 诱导血管紧张素转化酶（ACE） 降解缓激肽 下调促炎因子： IL-1β、IL-1α 淋巴毒素β IL-8 IFN-α、IFN-β Mcp2~4 抑制促炎因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应 抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 抑制一氧化氮合成酶(NOS)的活性; NO ：血浆渗出、水肿形成、组织损伤 对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc, C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断） 非经典作用原理—快速效应 非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生） 糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂； 临床上应用最多的药物之一； 正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用； 目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。 1. 允许作用 (permissive action) GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用 抗炎作用： 对抗各种炎症（理化、生物、免疫等） 减轻炎症初期的渗出; 减轻炎症后期肉芽生成，防止瘢痕 同时可降低机体的防御功能 3. 免疫抑制作用 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应 治疗量-抑制细胞免疫；大