注射用药用辅料功能性指标与注射剂册质量的关系(杨明20110323).doc

注射用辅料功能性指标与中药注射剂质量、安全性的关系 中药注射剂由于起效快、疗效确切，上世纪八、九十年代以来发展很快，推动了中药产业的发展。近年来，中药注射剂不良反应事件屡见报道，其质量与安全性已成为医药领域的热点问题。基于国内注射用辅料生产、包装、质量、贮存、使用的现状，业内人士日益认识到辅料质量及使用与注射剂质量、安全性的紧密关系。然而，如何评价和控制注射用辅料的质量，如何确保其在注射剂中的合理应用？本文试从注射用辅料的功能性指标与中药注射剂质量、安全性关系的角度进行阐述，以揭示该类指标在控制注射用药用辅料质量，引导其合理使用方面的重要价值，为完善注射用药用辅料质量评价体系，提高注射剂的质量提供新的研究思路和方向。 1.注射用辅料的常见类型及质量控制现状 注射用辅系指生产注射剂时使用的赋形剂和附加剂，在注射剂成型中发挥着非常重要的作用。注射用辅料按照功能，可分为不同类型，如表1所示。 表1 注射用辅料根据功能分类 功能 辅料类型 溶解或分散 水，非水溶剂如植物油、乙醇、丙二醇、PEG300、PEG400等 增溶或助溶 增溶剂：吐温80、吐温60、泊洛沙姆188等 助溶剂：一是有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等，二是酰胺与胺类如乌拉坦、尿素、芥酰胺、葡萄糖、葡甲胺等 乳 化 乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、泊洛沙姆68、胆固醇、甘油单油酸酯等 调节pH值 pH值调节剂：盐酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等 防止氧化 抗氧剂：Ｌ-半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、硫脲、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、维生素E 金属离子络合剂：乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠盐 吸附杂质 吸附剂：针用活性炭 止 痛 止痛剂：苯甲醇、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇 上述各类辅料是直接影响注射剂安全性、有效性、稳定性、顺应性等内在质量的重要成分。现行药典规定，注射剂所用辅料应从来源、工艺、质量等环节进行严格控制并应符合注射用质量要求。然而，我国注射用辅料质量控制的现状概括起来可表述为“三无”，即①无适用的国家标准：中国药典正文注明供注射用辅料品种只有甘油，尚未建立起注射用药用辅料的质量标准体系，现有标准不能反映注射剂，尤其是中药注射剂对辅料质量的特殊要求，难以控制注射用辅料的内在质量。②无专业生产厂家：国内虽有生产药用级辅料的生产厂家，但其生产辅料用原料、试剂、生产工艺及质量检验未与注射剂，尤其是中药注射剂的实际需要相衔接，所生产辅料难以符合注射剂的质量要求。③无科学的使用指针：对注射用辅料功能的适用范围缺乏深入研究和认识，缺乏科学的使用指针，实际使用基本依赖于经验或实验摸索。如吐温-80对什么结构的难溶性中药分子有增溶作用？对什么样结构的难溶有机分子无明显增溶？安全使用浓度是多少？这些问题在药典中都不清楚。正是由于注射用辅料存在上述“三无”现状，才造成目前注射剂生产企业在使用像吐温-80这类辅料时存在的紧张（不知所用吐温-80的质量能否满足生产要求）、恐惧（不知所用吐温-80在临床使用会不会出现严重不良反应）、无奈（所用吐温-80不能有效增溶时又该如何应对？）等状态，这种不正常状态如得不到彻底改变，中药注射剂的质量、安全将难以保证。 2.注射用辅料的功能性指标 2.1功能性指标的内涵 注射用辅料功能性指标是指能反映辅料在注射剂使用功能的关联性参数，如溶剂的溶解能力，增溶剂的增溶能力，抗氧剂的抗氧化能力，乳化剂的乳化性能，止痛剂的止痛效应等，同时，笔者认为还可包括各种辅料功能的适用范围、影响因素等与其在注射剂中使用效果相关的关键信息。因此，针对辅料在注射剂中的特殊功能与注射剂质量、安全性的关系，展开系统研究和探索，以创建能客观评价辅料质量的功能性指标，对于完善注射用药用辅料质量评价体系，促进其在注射剂中的合理使用，提高注射剂的质量、安全性均具有重要意义。 功能 功能 优质 安全 质量 合格 安全 增溶、乳化、调节pH 稳定、澄明 用法用量 注射用药用辅料 注射剂 图1 注射用药用辅料功能性指标与注射剂质量的关系 2.2功能性指标的常见类型 注射用辅料功能性指标根据辅料种类的不同可有多种类型，例如：①溶剂的介电常数、溶度参数、极性等理化参数，可用于定量评价其对成分的溶解能力及适用对象，并可根据药物成分性质，指导溶剂的合理选择；②增溶剂的表面张力、临界胶团浓度等，可用于评价其对成分的增溶能力；③助溶剂的络合反应性能，可用于评价其增加难溶性成分溶解度的能力；④抗氧剂的还原能力、金属离子络合剂与金属离子的络合能力，可分别用以评价二者的抗氧化效果等等。 3.注射用辅料功能性指标与注射剂质量、安全性的关系 3.1概述 以中药注射液中应用较多的三类