关键质量属性和关键工艺参数150.docxVIP

关键质量属性关和键工艺参数（CQACPP） 要求： 生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）决定。 生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。 定义： CQA关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。 CPP关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。 谁来找CQACPP 3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自 动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊技能。 3.2 SME小组成员：QRM负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用）、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。 3.3 SME小组能力要求矩阵： 知识成分 主导人 SME小组 在所用风险评估方法方面的专家级知识 X 不要求 所涉及工艺的专家级学科知识 不要求 X 有关ICHQ9原则和组织机构自己的QRM程序的培训 X X GMP及相关法规和质量政策的知识 X X 对所用质量风险排序的理解 X X 对人员直观判断的潜在影响及其应对策略的理解 X 不要求 主导人可由熟知GMP知识和风险评估知识的主题专家担任 如何找CQACPP 4.1 在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。 4.2 列出将要被评估的工序步骤。工艺流程图，SOP或批生产记录可以提供这些信息。评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。 例： 关键质量属性判定矩阵 属性 测试 关键or非关键 工艺控制orGMP控制 鉴别 所有的鉴别 关键 GMP控制 物化性质 pH、熔点、折光率等 可能关键也可能不关键 基于API的物理性质和计划用途 工艺控制和/或GMP控制基于药品 性状 物理状态 （例如：液体、固体） 关键 GMP控制或工艺控制（工艺条件可能影响物理状态） 含量 含量测试 关键 工艺控制 纯度 有机（HPLC）、无机（硫酸化灰分、炽灼残渣）、残留溶剂、重金属、手性杂质（手性分析、旋光度） 关键 工艺控制 粒度 粒度、密度 使用ICHQ6A决策树 工艺控制 微生物纯度 总数、内毒素、热原 使用ICHQ6A决策树 工艺控制和/或GMP控制（例如：水的质量，环境控制） 晶型 晶型测试 使用ICHQ6A决策树 工艺控制 *如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要GMP控制 例： 关键工艺参数 窄范围（和/或难控制） 宽范围（和/或易控制） 质 量 关键的：工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性 非关键的：工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响质量 例如： ?生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分 的氧化状态和较低的效能 ?柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导致更高的 聚集，可能增加影响免疫原性的风险 ?柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除 例如： ?过滤温度 ?柱清洗体积 工 艺 重要：工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围 内进行维护，以保证操作的一致性 非重要的：工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响工艺性能 例如： ?生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成 分质量 ?柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或 杂质的清除没有影响 例如： ?过滤速度 ?柱清洗流速 找CQACPP之前的必要条件 文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。 良好培训：保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位。 评估会议：管理并规划所有要求的风险评估会议。 例： 资料需求单 序号 文件名称 文件用途 1 VMP 明确风险评估的策略要求 2 系统影响性评估 确认厂房设施、系统、设备的直接影响系统 3 工艺注册文件 保持风险分析与注册工艺的一致性 4 工艺描述 熟悉生产工艺、操作单元、中间控制点，支 持工艺风险评估的执行 5 工艺流程图 6 批记录（如适用） 7 关键工艺参数（CPP） 基于对生产工艺的理解及历史经验 8 关键质量属性（CQA） 基于研发的数据 9 产品质量标准 明确法规的要求 10 工艺/设备平面布局图 生产工艺/设备信息了解 11 设备清单 生产工艺/设备信息了解 12 自控系统描述（如适用