药物诱导自身免疫性肝炎 课件.ppt

肝损害1例 病例 患者李某，女，41岁，2015年4月6日因“右胁部疼痛伴乏力、纳差2天”收治我科。患者入院前2天无明显诱因出现右胁部疼痛，伴乏力、纳差，小便黄至我院门诊查肝功能：ALT /AST 2137/975U/L,TB 19.8mmol/L,为求进一步诊治收治我科。 既往史：2015年2月因“感冒”口服2片“对乙酰氨基酚”，否认“肝炎、结核、伤寒”病史，无饮酒、吸烟史。否认外伤、手术及输血史。否认食物及药物过敏史。 家族史：父亲因“食道癌”去世，母亲因“直肠癌”去世，无其他家族遗传病史。 查体未见明显阳性体征。 入院诊断：肝损伤原因待查 药物性肝炎？病毒性肝炎？自身免疫性肝炎？ 入院后查传染八项：HBsAb(+),TPAb(-),HCVAb(-),HIV(-)。HAVAb(-),HEV-IgM(-)。自身免疫性肝病谱（-）。ANA定量52.81U/ml。肿瘤指标阴性。肝胆胰脾彩超：胆囊壁毛糙，肝脾未见明显异常。 诊断：肝损伤 药物性？自身免疫性？ 为明确病因，2016年4月11日至解放军302医院进一步诊治。 入院后查HBSAb(+)575.90IU/L。甲功（-），甲状腺球蛋白抗体195.40IU/ml，余阴性。贫血三项阴性。免疫球蛋白：IgA0.64g/L↓, IgG14.36g/L，余阴性。蛋白电泳：β2-球蛋白2.7%↓，余阴性。铜蓝蛋白阴性。补体阴性。抗核抗体谱：抗核抗体：核颗粒性（1:100），余阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。自身免疫性肝病谱阴性。 肝活检——光镜所见：肝细胞区域性水样变性，散在点灶状坏死，凋亡小体易见；肝窦内可见混合性炎细胞浸润及吞噬色素颗粒的Kupffer细胞；汇管区扩大，纤维组织增生，少量炎细胞浸润，嗜酸性粒细胞及浆细胞可见，个别界板肝细胞坏死。 病理诊断：结合临床考虑慢性药物性肝损伤，并有发展为自身免疫性肝炎之趋势，病变程度相当于G1-2S1。免疫组化：HBsAg(-), HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管+)，mum-1(少数+)，CD3(灶+)，CD10(散+)， CD20(少数+)， CD68(散+)，CK7/CK19：胆管未见明显异常。 特殊染色：铜染色(-),PAS(未见异常糖原沉积)，铁染色(-)。 2017年8月21日、2017年11月1日因“感冒”使用“解热镇痛药（吲哚美辛栓）”后转氨酶升高。 肝损害原因？ 2017年11月7日再次至解放军302医院就诊。 实验室检查：IgG14.36g/L;CMV-DNA、EBV-DNA阴性。ANA定量阴性，余自身免疫性指标均阴性。 肝活检——光镜所见：肝细胞区域性水样变性，散在点灶状坏死；肝窦内以中性粒细胞浸润为主，易见吞噬色素颗粒的Kupffer细胞；汇管区扩大，纤维组织增生，少量炎细胞浸润，个别界板肝细胞坏死。 病理诊断：考虑药物性慢性肝损伤，病变程度相当于G1-2S1。免疫组化：HBsAg(-), HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管+)，mum-1(少数+)，CD3(少数+)，CD10(+)， CD20(个别+)， CD68(散+)，CK7/CK19：胆管阳性。 特殊染色：铜染色(-),PAS(未见异常糖原沉积)，铁染色(-)。 药物性肝损伤？ 2.危险示意学说 药物-蛋白复合物被APC呈递给T 细胞（信号 1）；这一结合可同时上调T 细胞和 APC 上的一些共刺激分子，如 T 细胞上 CD28 与APC细胞上 B7 的表达（信号2）。只有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝细胞受损后释放危险或示警信号（信号 3）时，APC 受到刺激并上调共刺激分子的表达，方可触发免疫反应的发生 。此假说可认为是半抗原假说的完善与补充。 3.药理相互作用的学说 部分患者发病过程中并没有发现药物代谢产物和体内蛋白的共价结合，却出现了免疫反应。药物直接与 MHC分子连接形成药物-MHC复合物，再与(T细胞抗原受体)TCR可逆结合，TCR与MHC之间的药理学作用刺激TCR的激活并发生免疫反应。由于这种反应方式与药理学其他受体的活化类似，因而称药理相互作用学说。 此外，机体的遗传易感性、CYP450 酶基因的遗传多态性最终会反映在药物代谢的多态性上。这在一定程度上阐明了为何在服用常规剂量药物时，只有部分人群出现肝毒性，且这些人群中肝损害的程度也不同 。 * * 太和县中医院 肝病科 26.1 44.8 3.3 18.3 107 101 26 44 4.26 26.1 44.1 5.3 18.9 145 119 40 119 4.19 25.1 42.8 4.0 17.8 183 157 122 700 4.11 28.9 46.1 9.6 33.5 159 144 602 1891 4.