粘多糖贮积症的筛查、诊断及产前诊断---王和.pptVIP

遗传代谢病的筛查、诊断与产前诊断（粘多糖贮积症） 华西第二医院 四川省产前诊断中心 定义 遗传代谢病（inherited metabolic diseases,IMD）或称先天性代谢缺陷（ inborn errors of metabolism,IEM) 是一组先天性遗传性人体生化紊乱所致的疾病。 多属单基因病。基因突变使合成的酶、受体、载体等蛋白功能缺陷，导致体内生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现异常，多数为酶的缺陷所致。 种类 糖代谢异常：糖原累积症 氨基酸代谢异常：乳酸血症，苯丙酮尿症，白化病 脂质代谢异常：如家族性高胆固醇血症 溶酶体贮积症：溶酶体中某种或某几种酶的缺陷引起的一组疾病。粘多糖贮积症、粘脂贮积症、鞘脂贮积症、尼曼-匹克、高雪氏病、Farber病、易染性脑白质营养不良等 其它遗传性代谢病：核酸代谢异常疾病：高尿酸血症。铜、铁代谢紊乱疾病：Wilson病、Menkes病。过氧化酶体病：X-连锁肾上腺白质营养不良。 特点 种类繁多。常见有500-600种 单病种发病率低 临床表现严重，无有效治疗方法。常可致残甚至危及生命，一旦发生会给家庭及社会带来严重负担 多种组织及器官受累 临床表现 智力低下，神经系统发育异常 特殊面容 骨发育不良 肝脾肿大 心脏异常 多组织器官受累 检查流程 Scheme for the laboratory diagnosis of lysosomal storage diseases (Winchester, Laboratory diagnosis of lysosomal storage diseases, in lysosomal storage disorders, published by Wiley-Blackwell, 2012) 粘多糖贮积症 定义 粘多糖贮积症（mucopolysaccharidoses, MPS）是一类由于遗传性溶酶体酶缺乏，引起各组织中溶酶体内酸性粘多糖(glycosaminoglycan，GAGs) 积聚，导致进行性多脏器损害的遗传性疾病。 发病原理 溶酶体酶缺乏 （葡萄糖苷酶， 半乳糖苷酶 ， 艾杜糖苷酸酶等） 酸性粘多糖堆积于溶酶体内 影响细胞功能 面容粗糙， 皮肤增厚， 角膜混浊， 器官增大。 关节僵硬， 脐疝形成。 智力低下， 生长缓慢， 骨骼发育不良。 类 型 　 酶 缺 陷 基因定位 蓄积产物 临 床 表 现 发病率 MPS I MPS I-H (Hurler综合征) α -L-艾杜糖苷酸酶 4p16.3 硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素 智力低下 ,面容粗糙， 角膜混浊, 侏儒，关节僵硬，常于14岁前死亡 1/100，000新生儿 MPSI-H/S (Hurler/Scheie) α -L-艾杜糖苷酸酶 4p16.3 硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素 介于 I-H和I-S之间, 一些患者为I-H/I-S双重杂合子 　 MPS V MPS I-S(Scheie综合征) α -L-艾杜糖苷酸酶 4p16.3 硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素 关节僵硬 , 角膜混浊, 动脉瓣病, 智力正常 　 MPS Ⅱ (Hunter综合征) 　 硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶 Xq28 硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素 重型 (II-A)与I-H相似, 但无角膜混浊; 轻型(ⅡB) 症状较轻 1/132，000男性 MPS Ⅲ (Sanfilippo 综合征 ) Ⅲ-A 乙酰肝素 -S-磺胺苷酶 17q25.3 硫酸乙酰肝素 行为异常 , 攻击性, 进行性痴呆, 癫痫发作, 轻度畸形, 头发粗糙, 角膜不混浊 1/24，000（荷兰) 　 　 　 Ⅲ-B N-乙酰-α-D-氨基葡糖苷酶 17q21 Ⅲ-C 乙酰 CoA-氨基葡糖-N-乙酰转移酶 14 Ⅲ-D N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶 12q14 MPS Ⅳ (Morquio综合征) Ⅳ-A 半乳糖胺 -6-硫酸酯酶 16q24.3 硫酸角质素 侏儒症 , 角膜混浊, 骨发育不良, Ⅳ-B较Ⅳ-A症状轻 1/300,000 Ⅳ-B β -半乳糖苷酶 3 MPS Ⅵ (Maroteaux- Lamy综合征) 　 N-乙酰-半乳糖胺-α-4-硫酸酯酶 (芳基硫酸酯酶B) 5q13.3 硫酸皮肤素 Hurler征伴明显角膜混浊, 但智力正常 较罕见 MPS Ⅶ (Sly综合征) 　 β -葡糖醛酸苷酶 7q21-22 硫酸皮肤素 临床表型多变 , 粒细胞包涵体 　 治疗 目前尚无有效治疗方法 研究：酶的补充（替代）疗法、干细胞治疗、基因治疗 （代谢水平，蛋白质水平） 对症治疗（骨髓移植？矫形手术、角膜移植，心脏瓣膜置换术等） 香港、英国