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第三章 临床药物代谢动力学; 引言 药物的体内过程 药代动力学基本原理 临床药代动力学研究进展 ;;第1节 概 述;重要意义：;第2节 药物的体内过程;药物的转运;1、吸 收;;影响药物吸收的因素;首关效应 （First Pass Effect）;首过效应的药动学模型;2、分 布;血浆蛋白结合率 药物向组织分布及蓄积 药物向中枢神经系统中的分布 胎盘屏障 ;血浆蛋白结合率;结合率大于0.9，表示高度结合； 结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。 注意： 对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。 ;药物向组织分布及蓄积;药物向中枢神经系统中的分布;血脑屏障 Blood Brain Barrier;举例： 某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织； 有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢； 而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。 ;胎盘屏障;3、代 谢;生物转化分为两相;药物的代谢影响因素; 4．药物诱导和抑制;4、排 泄;1．肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官 ;(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。 (2)肾小管分泌：，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。 注意：肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响 ; (3)肾小管的重吸收： 肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散 ①脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢 ②药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄； ③尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收 肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和 ;药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收，尿液的pH可影响重吸收;2．胆汁排泄 肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系统，分别如下： ①转运??离子(有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等) ②阳离子(有机碱类如奎宁、红霉素等) ③中性化合物如强心苷等 肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象;肝肠循环（hepatoenteral circulation） 药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。;肝肠循环;第3节 药代动力学基本原理;定义：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关 在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。;;;房室模型 一室模型 二室模型ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的k k21-----2室到1室的kVd---表观分布容积 V1----1室的分布容积; 一室模型 (one-compartment model) 是最简单的房室模型。 假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。; 一室模型示意图：;二室模型 (two-compartment model) 假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室 ①中央室包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织 ②周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织;1.2 二室模型; 将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线。 ①初期血药浓度迅速下降，称为α相或分布相，主要反映药物自中央室向周边室分布的过程； ②分布平衡后，曲线进人较慢衰落的β相或消除相，它主要反映药物从中央室的消除过程。 二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况 ;药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，需用三室模型模拟。 ;2、速率过程;;一级速率过程 大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。 特 点： 消除速率与血药浓度有关，属定比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线;可用以下方程式表示： X为体内可转运的药量