多肽和蛋白质药物传输系统的研究进展.ppt

多肽与蛋白质药物传输系统研究进展 Drug Delivery Systems for Peptides and Proteins 表1 已批准上市的生物技术药物产品 表2 部分多肽及大分子活性物质或药物 一、大分子药物的发展现状 生物技术 生理活性物质 多肽、蛋白质、多糖类药物 溶液型注射剂和冻干粉针 皮下埋植剂及肌内注射微球 非注射传输系统： 口服、肺吸入、鼻腔吸入、透皮 吸收、直肠给药、腔道给药 二、发展大分子药物传 输系统的关键问题 1、蛋白质药物的结构特征 化学结构：氨基酸及其排序，末端基团，肽链和二硫键位置等 空间结构：二维、三维结构、分子量、颗粒大小 物理不稳定性： 热变性 化学变性 中间体形成 溶剂变性 表面吸附 溶解度下降 聚集、沉淀 提高稳定性的制剂学方法 1）温和的生产方法如:对温度、机械搅拌强度、有机溶剂、无菌条件、吸附效应、水分控制、低温冷藏等 2）正确的处方如:pH，缓冲对、电解质；加入适宜稳定剂、冻干保护剂、阻聚剂、非离子表面活性剂、糖、甘露醇、山梨醇、PEG、人血清白蛋白、包合物等。 3、大分子药物的吸收特征 半衰期短、清除率高、分子量大、透膜能力差、易受酶、细菌、体液破坏、非注射给药生物利用度低； 提高非注射给药吸收的方法：化学修饰、前体药物、酶抑制剂、促进剂、适宜剂型保护等。 提高稳定性的化学途径 1) 定点突变 通过生物技术如基因工程手段用稳定氨基酸残基替代不稳定残基。 2) 化学修饰 与PEG等水溶性大分子结合形成热稳定、化学降解稳定、低抗原性和长效的多肽。 三、注射给药系统 1. 与高分子结合——PEGINOLOGY  4个长效缓释微球产品： Lupron Depot 亮丙瑞林 1989 乳腺癌、子宫颈癌 Sandostatin LAR 奥曲肽 1998 肠癌 Nutropin Depot 生长激素 1999 生长发育不良 Trelstar Depot 曲普瑞林 2000 乳腺癌、子宫颈癌 醋酸亮丙瑞林体内外释放与PLGA（75/25）-15000的关系 3、疫苗注射用微球控释制剂 注射用脉冲式释放疫苗微球 4、静脉注射用脂质体 1）免疫脂质体 2）脂质体包埋 5、基因治疗 脂质体可携带各种基因片段，保护基因不被 核酸 酶降解，并且脂质与细胞膜融合将目的基因导入 细胞，脂质体介导的基因转移方法是临床基因治 疗的第一方案。 脂质体介导的基因转染对靶细胞缺乏识别能力， 透过细胞膜的能力低以及血浆中稳定性差。 在脂质体中阳离子脂质体具有货架寿命较长、转 染效率较高以及能够运载复杂的大分子物质等 特点。 四、鼻腔给药系统 优点：面积, 上皮细胞间隙，血管和淋巴管，血 流速度，无首过破坏限制：鼻腔纤毛的节 律运动；鼻腔蛋白水解酶；鼻纤毛毒性 要求：鼻粘膜浓度高；与接触面积大；易吸收， 不影响鼻腔功能 措施：延长滞留时间；吸收促进剂；酶抑制剂； 剂型作用 鼻腔给药用淀粉微球 安全的促吸剂和用药方法 胆盐、脂肪酸、皂角苷、辛酸钠, 月桂酸钠, 聚丙烯酸等梭链孢酸衍生物如牛磺酰二氢梭链孢酸盐、环糊精 喷雾给药、沉着部位、清除速率、病理变化等 一些促吸剂对蛋白质药物生物利用度（BA）的影响 药物 氨基酸个数 BA（%）N BA（%）Y 脑啡肽类似物 5