保健食品毒理学的安全性评价.ppt

统计学意义和生物学意义 ○应重视在染毒早期可能出现一过性改变，如有剂量-反应关系可能为机体的适应，应分析其是损害作用。否则，可能无生物学意义。 ○如体重改变与对照组比较差别有显著性，但改变不超过10%，则无生物学意义。 ○脏器重和脏体比同时有统计学意义时，才认为有生物学意义。 ○有统计学意义但无生物学意义的参数过多（如10%以上），可能该实验的质量保证不佳。 统计学意义和生物学意义 其它的考虑： ○ 同时对照组的标准差过小，CV低于历史性对照CV的1/2。 ○ 如处理组与同时对照组两组均数之差值应超过检测误差的两倍以上。 ○ 某些血液生化指标（如AST、ALT等）的测定值升高才有生物学意义。 亚慢性毒性实验WBC计数 与阴性对照组比较，—，P>0.05；+，P<0.05；++，P<0.01 剂量组 实验1 实验2 实验3 高剂量 ++ － + LOAEL ？ 中剂量 + LOAEL + － NOAEL？ 低剂量 － NOAEL － － 五。注意点 立题（市场调研和专家咨询） 主管单位和检验单位咨询 ○原料配方，○受试样品（质量、溶解性、样品前处理）， ○申报功能，○人拟用量。 申报前专家咨询 对中药安全性的关注点 中药大多为植物，毒性一般低于化学药品。有长期传统药用的经验。 人体（人群）使用的经验与动物毒理学安全性评价是互为补充，不能替代。 个人经验和个案报告作为因果关系的证据不充分，应发展循证医学。 应发展中药药材．复方的毒理学研究及安全性数据库。特别是体外毒性筛选和靶器官预测，ADME／Tox。 美国NTP（2000） 美国国家毒理学计划（NTP） 1500多种在美国上市的草本植物中，其有益作用或有害作用大部分没有经过科学证实。 膳食补充剂健康教育法未要求对1994年前上市的草本植物进行安全性评价。 FDA负责举证，安全性评价的责任在政府。 美国NTP（2000）10种 白毛茛：进行生殖毒性．发育毒性．慢性毒性．致癌性研究 紫草：具有肝毒性．并可致大鼠肝癌和肺癌，进行生殖毒性研究 蒲勒酮/胡薄荷酮（欧亚薄荷．紫穗薄荷等）：可能具有胚胎毒性，进行生殖毒性．慢性毒性．致癌性研究 银杏：进行神经毒性．慢性毒性．致癌性研究 松果菊：进行免疫毒性．亚慢性毒性．慢性毒性．致癌性研究 KAVA卡瓦 Dallas L. Clouatre Toxicology Letters 150 (2004) 85–96 Kava kava: examining new reports of toxicity KAVA 在1998年以前，卡瓦（Piper methysticum）提取物被认为是抗焦虑药很安全的替代物，并且可能具有大量另外的效益。至2002年底出版的综述继续了证实卡瓦的安全和效益。不过，自2003年1月卡瓦提取物在欧共体和加拿大已经被禁止， 并US FDA警告由于肝功能衰竭的11例导致移植， 包括4例死亡。从各种各样的数据库全部为的评论的78例肝毒性被认为与到卡瓦摄入有关联。 这些不良事件中， 4例可能与单独摄入有关联，另外的23例可能与摄入卡瓦有关联，但也涉及 摄入其它化合物。 卡瓦内酯 KAVA 已知卡瓦内酯肝毒性3种可能的机制为抑制细胞色素P450， 在肝脏谷胱甘肽水平的，降低环氧合酶活性。在任何分析中，卡瓦提取物的直接毒性相当小，然而药物相互作用和/或与其它化合物的毒性增强的可能性很大。 目前， 卡瓦毒性看来是“特异质” 。然而，与其它抗焦急药比较,卡瓦提取物的危险-效益比仍然保持良好。 ILSI 在食物和膳食补充剂中使用植物和植物制制安全性评价指南 · 2003 为危害鉴定和表征进行实验动物研究的基本原则和需要的7点推荐 ○实验研究的范围取决于使用历史是否足够和产品与传统的食物或食物成分的可比较性 ○为鉴别可能的安全问题应该评定有益效应和有害效应的作用模式，包括在植物产品和摄入的其他生物学活性化合物之间相互作用的可能性。 ○取决于使用的历史和作用模式，可能必需进行特殊研究。 ○通常应该对商业定型产品进行安全性研究，剂量范围包括有害效应 推荐（7点） ○为特定生物活性组分设计的体外和体内研究能为安全性研究提供有价值的信息或相关的终点的解释 ○应该研究基质对活性成分的吸收率和范围的影响，特别当从某一纯度外推到另一纯度时 ○基于较纯的制剂研究可低估或高估有害效应的潜力（产品评价） 安全性评价所需信息的决策树（2003） 决策树 1.此成分或产品申请的使用方式是否与植物传统使用方式相同？ 是 —→ 2.与此传统的成分或产品的高消费者相比，建议的使用是否导致摄入的显著增加？ 否 → 是 A B ↓否 3.此产品或成分是否是传统型的食物或成