蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡.ppt

线粒体凋亡途径 CHOP基因沉默上调PERK表达及PERK磷酸化 CHOP基因沉默抑制白蛋白诱导的HKC细胞凋亡。 PERK基因沉默抑制白蛋白诱导的HKC细胞凋亡。 NFκB通过诱导凋亡抑制基因如TRAF家族、IAPs家族、Bcl-2家族及FLIP基因、p53基因、COX-2基因的转录表达，发挥抗凋亡作用。 小鼠肾小管上皮细胞暴露于牛血清白蛋白（BSA）数小时内， NF-κB和AP-1先被激活随后活性降低，细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2)活性也降低，抗凋亡蛋白Bcl-xL 下调，细胞凋亡增加。 NF-κB途径 蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡的机制 O Takase，Kidney International (2008) 73, 567–577 蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡 Clusterin （簇蛋白）也叫载脂蛋白J，调节细胞凋亡的分泌性糖蛋白。 在肾脏疾病中的重要作用 抑制C5b-9介导的肾损伤，抗血管通透因子。簇蛋白基因缺失小鼠出现肾综表 现，伴有C5b-9在肾小球沉积以及肾小球硬化。 损伤的肾小管上皮细胞合成簇蛋白，并从尿液中排泄。 NF-κB途径 O Takase，Kidney International (2008) 73, 567–577 蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡 NF-κB途径 Clusterin通过稳定IκB抑制NF-κB介导的抗凋亡作用 O Takase，Kidney International (2008) 73, 567–577 细胞凋亡过程中许多重要事件与线粒体有关 半胱氨酸蛋白酶家族（Caspases激活因子）的释放(如细胞色素C) 丧失电子转移功能并减少能量的产生 线粒体跨膜电位的消失 异常的细胞氧化还原反应 促进凋亡或抑制凋亡因子家族都定位于线粒体膜上，Bcl-2家族的蛋 白如BCL-2、BAX、BCL-XL等 蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡 线粒体凋亡途径 Mitochondria Cytochrome C Smac/Diablo pro Caspase 9 Apaf-1 Cyt c Caspase 9 Pro-caspase 3 Caspase 3 apoptosis Bcl-2 IAPs 线粒体在凋亡中的重要作用 （1）细胞色素C的释放 （2）Smac/Diablo 的释放 凋亡小体Apoptosome 蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡 线粒体途径 线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点 白蛋白使肾小管上皮细胞线粒体膜电位下降 △ψ JC-1 细胞色素C从线粒体向胞浆转位 线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点 白蛋白上调肾小管细胞Bax表达和转位（线粒体向胞浆转位） 线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点 白蛋白上调肾小管上皮细胞胞浆细胞色素C和BaX表达 白蛋白降低肾小管上皮细胞线粒体细胞色素C水平，增加BaX水平 线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点 白蛋白激活肾小管细胞Caspase-9 和 caspase-3活性 线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点 Caspase-9 抑制剂和BIM-1抑制 Caspase-3 活性，ROS清除剂和抗氧化剂对Caspase-3 活性和细胞凋亡没有影响 线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点 不依赖ROS途径的线粒体凋亡途径介导诱导肾小管上皮细胞凋亡 白蛋白 caspase-9 ，caspase -3 细胞色素C从线粒体向胞浆转位 线粒体膜电位下降 Bcl-2和Bax表达增加，向胞浆转位 肾小管上皮细胞凋亡 ROS 线粒体是白蛋白诱导肾小管上皮细胞凋亡的主要靶点 内质网凋亡途径 内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress ，ERS）主要由内质网内错误折叠或未折叠蛋白质的聚集以及钙稳态的失衡所致。 适宜ERS能激活细胞保护机制，例如增加分子伴侣表达, 诱导未折叠蛋白反应, 表现为蛋白质合成暂停, 随着应激反应蛋白基因表达的增加, 可改善细胞生理状态, 起到细胞保护作用。 应激原强度超过细胞自身处理能力时, 保护机制不能与损伤抗衡, 可通过启动特有的内质网性细胞凋亡途径。 蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡 由ERS引起的凋亡因而被称为内质网相关性死亡（ER-associated death）途径。 PERK/Ire1? /CHOP途径 Ire1?/TRAF2/Ask1/JNK途径 Caspase 12 /BCL-2 途径（内质网应激特有） 内质网凋亡途径 蛋白尿诱导肾小管上皮细胞凋亡 内质网伴侣蛋白BiP突变体基因敲入小鼠，随