新药研发的药理毒理研究操作要点.pptx

新药研发的药理毒理研究操作要点 研发部 概述申报资料的基本要求（化药）一、概述 〖 新药评价的核心 〗 ↑ ↑ ↑ 毒 理 学 药 理 学药 学 （临床安全性） （临床药理学） 安全有效质量可控 有效或高于有效 是否有效 吸收 剂量对主要生理 为何有效 分布 系统的影响 （协同、相加） 转化、排泄 其它药理作用 量效关系 体内变化规律 发现新用途 时效关系 优选给药方案 毒理研究参考 作用机理 临床合理用药 毒理研究参考 药理毒理研究 （组方的必要性） （指导与参考） 药理学一般/安全药理学 主要药效学 药代动力学 ---------------------------------------------------------- 致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全 毒理学全身用药毒性局部用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的药理毒理在新药研究中的地位为药学研究提供生物学支持为临床研究提供参考依据决定进入临床研究的重要依据之一药理毒理与其它研究的关系 药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等药理毒理与其它研究的关系 药理毒理与临床 药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 为临床研究提供必不可少的依据 可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床药理与毒理 药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量 二、 技术要求药理试验设计要点毒理试验设计要点 药理试验设计要点非临床药理学研究涉及的内容主要药效学（含作用机制）一般（安全）药理学药代动力学药理-主要药效 来源：原料、制剂、批号配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件动物情况：体重、性别、数量、实验环境：饲养和居住条件、温度、光线基本情况：仪器设备和试剂来源、批号受试药物试验动物试验仪器药理-主要药效 动物模型：选择依据给药途径：拟临床途径给药时间：反映最佳疗效给药体积：根据不同动物的限量要求剂量设计： 体内：3个剂量 - 量效关系（最小有效剂量或者ED50倍数递增） 体外：> 5个剂量 - 量效曲线试验方案药理-主要药效 试验方案观察指标：针对特点、定量或半定量指标观察时间：能反映发挥药效的基本过程试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒试验结果：实测数据 、统计方法试验结论：客观、真实、专家分析参考文献：原文、译文药理- 一般药理目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统， 根据药物特点增加有关系统的观察技术要求：基本同药效研究剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般2-3个剂量给药途径：拟临床途径或在体研究动物：尽量使用清醒动物一般药理基本要求药理- 一般药理ICH指南 可考虑免做安全性药理研究的药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。药理-药代动力学 了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异 解释药效和毒性作用 为毒性试验的设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数 评价有效、安全的重要组成部分之一 动物药代动力学研究的目的药理-药代动力学 创新药 新制剂（速、缓、控释制剂） 改变途径的制剂（可能明显影 响安全性和有效性） 改酸根或碱基药代动力学涉及的新药范围药理-药代动力学 药代动力学研究内容药代动力学的数学模型主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征蛋白结合或药物的相互影响口