他汀类药物3教学提纲.ppt

from bench to practice from bench to practice “6原则”是他汀治疗“致命的弱点” 从标准剂量起，他汀剂量每增加一倍（单次服用），LDL-C水平约降低6% 10 20 30 40 50 60 LDL-C降低% 0 –6% –6% 他汀药物 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg –6% 与很多类别的药物不同，他汀类药物作用靶器官在肝脏 细胞膜 类固醇激素 维生素D 胆汁酸 (参与他汀 多效性） 胆固醇合成和细胞内含量 他汀 HMG-CoA 还原酶 乙酰CoA + 乙酰乙酰-CoA HMG-CoA 甲羟戊酸 异戊烯焦磷酸IPP 焦磷酸法尼酯 FPP 鲨烯 胆固醇 Rho 异戊二烯 抑 制 “6”原则存在的原因：肝脏对他汀摄取存在饱和效应 肠道吸收 单次大剂量给药超过肝脏摄取饱和度，他汀不能和HMG-CoA还原酶充分作用，形成“饱和效应” Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Appel-Dingemanse S et al. Presented at: 29th European Symposium on Clinical Pharmacy; 2000; Basel, Switzerland. Ray and Cannon. Curr Opin Lipidol. 2004;15:637 Ray and Cannon. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F. Ference BA et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Oct 9. pii: S0735-1097(12)04773-0. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.017. [article in press] from theory to practice? 肝脏对他汀摄取的饱和效应，增加药量，但疗效增加受限！ 如何能解决肝脏对他汀摄取的饱和效应？ 涡轮增压：不增加耗油量，提高功率达40% 1.8 2.0 2.4 0 普通发动机1.8L 2.0L 2.4L 涡轮增压发动机1.8T 2.2 涡轮增压原理：通过提高发动机进气量，从而提高发动机的功率和扭矩 涡轮增压优势：最大功率与未装增压器的时候相比可以增加40%，耗油量基本不增加 40% 40% 如何避免肝脏饱和效应——氟伐他汀缓释剂型的开发 胶体外层逐渐溶解，氟伐他汀透过胶体外层缓慢释放 骨架片 摄入 外层为亲水聚合物 水合后形成胶体层 氟伐他汀缓释片：羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构 Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corporation. 研发他汀缓释剂型的意义：突破他汀6原则 Ballantyne CM et al. Clin Ther. 2001;23(2):177-92. 汇总分析： 3项多中心、随机、双盲、活性药物对照III期临床研究 1674例原发性高胆固醇血症患者 对其中849例使用氟伐他汀80mg缓释片患者进行分析 曾群英等. 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征.《岭南心血管病杂志》. 2005；11（2）： 98-103 中国人群研究： 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠脉综合症的研究 氟伐他汀缓释片平均LDL-C降幅38%,  40%患者降幅超过40%，中国人群降幅达43% Head to Head 研究显示氟伐他汀缓释片降脂幅度与阿托伐他汀20mg相当 1.FDA Drug Safety Communication:New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor(simvastatin) to reduce the risk of muscle injury.June 8, 2011. 2.2007年中国成人血脂异常治疗指南 3. Bevilacqua M, et al. Curr Ther Res. 2004;65:330-344 根据美国FDA2011年12月15日最新发布的他汀类药物相对降脂疗效统计数据 前瞻性、开放、随机、盲终点研究，纳入100例2型糖尿病患者，按1:1随机接受氟伐他汀钠80mg缓释片或阿托伐他汀20mg治疗3个月 36% 40% 荟萃分析:坚持长期治疗才是他汀获益的必要条件 Law MR et al. BMJ. 2003;326:1423. 治疗组 n=76,359安慰剂组 n=71,962 长期应用，药物安全性很重要 氟伐他汀缓释片具有从机制到循证验证的安全性