第四章 手性药物的制备技术2.ppt

第三节 利用前手性原料制备手性药物;一、不对称合成的定义和发展;例如潜手性烯烃和手性烯烃的环氧化反应：;由此可见：在不对称合成反应中，底物和反应剂结合形成非对映过渡态，两个反应物中至少有一个手性中心以便在反应位点上诱导不对称性。通常不对称性是在官能团点位上由三面体碳转化为四面体碳时产生的，这些官能团包括羰基、烯胺、烯醇、亚胺或碳-碳不饱和双键。 不对称合成的目标不仅是得到光学活性化合物，而且要达到高度的非对映选择性。因此，一个成功的不对称合成反应的标准是： （1）具有高的对映体过量； （2）手性试剂易于制备并能循环使用 （3）可以制备R和S两种构型的目标产物； （4）最好是催化型的合成反应。;（二）不对称合成的发展 20世纪60年代以前，手性非均相催化反应是不对称合成研究的主流。60年代后期发现了均相催化剂三苯膦氯化铑（Rh(PPh3)3Cl）,1971年，Kagan和Dang发明了含有手性二膦DIOP的不对称催化氢化催化剂，DIOP-Rh(I)配合物催化α-（酰胺）丙烯酸及其酯的不对称催化氢化反应，生成相应的氨基酸衍生物，对映体过量高达80%，由此带来了不对称催化领域的突破性进展。30年来，许多研究结果表明含有手性取代基的二膦类化合物在有机过渡金属催化的反应中是最有效的多功能配体，已在氢化、环氧化、环丙烷化、烯烃异构化、氢氰化和双烯加成等几十种反应中取得成功，其中DIOP、BINAP等手性二膦配体催化某些反应，立体选择性达到或接近100%。;广醇酋锚肾灼所货囱靳丧阑倡孰羚啃稽敌刚马甫狈炊萝祖跑辑瞬火肺贯属第四章 手性药物的制备技术2第四章 手性药物的制备技术2;水溶性手性膦配体的过渡金属配合物解决了均相催化剂不易复原与回收的问题。向手性膦配体结构中引入磺酸盐、羧酸盐或四烷基铵盐等强极性官能团，形成水溶性膦配体。;（三）过渡金属催化的基本原理 1.过渡金属配合物催化的基本步骤 （1）配体解离（dissociation）或整合(coordination) （2）氧化加成(oxidative addition)和还原消除（reductive elimination） （3）迁移插入(insertion)和移出(extrusion);上述反应过程中遵循16/18电子规则， 16/18电子规则的内容是??过渡金属催化的过程，也就是不同16和18电子配合物形成的过程。某一金属的共价电子数由它在周期表中的位置决定，与其氧化态无关。;株酷蒲呵卵鲁侥印剿萤寻颠乒霜转左跨尖出姐走艾隋汞章峰退领慑椿携缆第四章 手性药物的制备技术2第四章 手性药物的制备技术2;缓严榴月辽副奢恰讶纫馅严讣熄坑丘丛骇掳敷决颜聘赦汗啼肢会亮划诧瞩第四章 手性药物的制备技术2第四章 手性药物的制备技术2;简言之，过渡金属配合物具有如下特征： （1）一种过渡金属可具有多个氧化态和偶合数目； （2）过渡金属以特定方式与配体络合，生成的过渡金属具有立体选择性或区域选择性； （3）能活化小分子，如CO、H2、HCN等； （4）以形成δ和π键的形式稳定许多活性中间体，如H、R、Ar和C=C。;2.手性配体在不对称催化合成中的作用 在不对称催化合成中，手性配体有两方面的作用，一是加速反应，二是手性识别和对映体控制。 在不对称催化合成反应中，手性配体与过渡金属的络合加快了反应速度，并提高了反应的立体选择性，这种现象被称为配体促进的催化。换句话说，当过渡金属配合物催化活性远远高于过渡金属本身时，才能看到反应的高度立体选择性。; 在催化不对称合成反应中，手性配体能区别潜手性底物的立体特征，也就是说，对于潜手性底物的对映位面或非对映位面，手性催化剂具有区别能力，并以不同的速率反应形成不同的非对映异构体过渡态，产物的对映体选择性由两个非对映异构过渡态自由能的差别程度所决定。对映体过量超过80% 的不对称合成反应具有应用价值，对映体过量超过80%，两个过渡态的自由能需相差至少8.37kJ/mol对映体过量达到99%，自由能需相差12.56kJ/mol。 对映体选择性由形成非对映异构过渡态的第一步所决定。由于难于直接观察过渡态，因此过渡态的结构和稳定性只能通过反应物、中间体和产物推测。;例如Hammond推测法，认为过渡态的结构与反应中能量和反应活性与它最接近的物质相似，在一个放热反应中，最稳定的过渡态与催化剂-反应物配合物的非对映异构体相似，这个反应被称为反应物控制型反应；在吸热反应中，最稳定的过渡态与催化剂-产物配合物的非对映异构体相似，这个反应被称为产物控制型反应。例如由手性铑配合物催化的不对称氢化反应是一个放热反应，意味着立体选择性形成的产物来自于催化剂-反应物配合物的非对映异构体。;3.手性配体的来源及其与过渡金属的络