全版肿瘤免疫治疗相关不良反应管理20200510.ppt

重症免疫相关肝炎：及时、积极的多联免疫抑制治疗 优选 毒性与疗效相关: 多系统毒性往往效果好，但是处理难度也最大 AEs的数量与ORR 相关 Quantity of AEs Grade ? AEs All Any No 1-2 AEs ≧3 Yes No N 576 255 321 242 13 18 588 ORR(%) 31.4 48.6 17.8 46.7 84.6 27.5 31.5 多数研究认为irAEs与有效率及生存时间相关 尤其是皮肤（皮疹，白癜风）和内分泌毒性 Weber JS. JCO 2017;3 5: 785- 792；Haratani K. JAMA Oncol. 2018;4(3):374-378. irAEs提示免疫系统活化强度 肺癌：irAE 与PFS，OS相关 irAE组 优选 irAEs的定义及特征: 自身免疫样的炎症反应 Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):162-164. Puzanov et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95 Horn L, et al. J Clin Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3924-3933. 定义1 免疫抑制剂阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累及到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关的不良反应（immune-related adverse events, irAEs）。 耐受性不同 主导不同 以脏器表现为主导 以时间顺序为主导 免疫相关不良反应特征 化疗不良反应特征 最主要的毒性集中在跟免疫相关的器官上，比如，肠道、皮肤、甲状腺和肝脏，肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，容易受到攻击。 急性期：化疗早期的细胞毒作用，主要是作用在代谢最活跃的细胞，如黏膜细胞，患者会出现不愿意喝水、消化道黏膜损伤、腹泻或食欲不振等； 亚急性期：血液毒性，骨髓抑制，红白细胞降低等； 后期：神经毒性，约六个月左右出现。 耐受性差， 严重不良反应发生率高55% 耐受性好， 严重不良反应发生率低10% Ⅲ-Ⅳ度免疫相关的毒性的发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。 几乎大部分患者都会发生跟化疗药物相关的毒性，只是在程度上有区别。化疗毒性特别关注Ⅲ-Ⅳ度的毒性。 IO毒性谱以脏器表现为主导，严重AE约10% 优选 * 01 02 03 04 免疫相关不良反应定义与机制 免疫相关不良反应常见形式与规律 免疫相关不良反应的管理与评估 一些相关的临床问题 优选 * 毒性谱及发生率：皮肤、内分泌、肺炎、肝炎、神经毒性 内分泌 甲状腺机能减退 甲状腺机能亢进 下垂体炎、糖尿病 肾上腺功能不全 皮肤 瘙痒或斑丘疹、白癜风 滤泡性或荨麻疹性皮炎 红斑/苔癣性皮疹 Sweet综合征 全层坏死松解症 Stevens Johnson综合征 心肺 心包炎，心肌炎、心衰 非感染性肺炎 弥漫性肺泡炎 肝 肝炎、转氨酶升高 眼 巩膜炎、结膜炎 虹膜炎、葡萄膜炎 肾 间质性肾炎 肾小球肾炎、肾衰 胃肠 结肠炎 小肠炎 胰腺炎 肠穿孔 神经肌肉 神经炎、脑膜炎 格林-巴利综合征 肌无力综合征、肌炎 关节炎，关节痛 Remon J , et al. Journal of Thoracic Disease, 2018, 10(Suppl 13):S1516. Wang DY, et al. Cancer J. 2018 Jan/Feb;24(1):36-40. 内分泌毒性 全部等级毒性10% 眼毒性 全部等级毒性1% 肺炎 全部等级毒性3% 3-4级毒性1% 心肌炎 全部等级毒性0.06% 5级毒性＜0.01% 神经毒性 全部等级毒性3% 3-4级毒性1% 皮肤毒性 全部等级毒性17% 3-4级毒性2% 胃肠毒性 全部等级毒性2% 3-4级毒性1% 肝炎 全部等级毒性3% 3-4级毒性1% 优选 * 病例1：剥脱性皮炎/TEN 死亡风险35% VDP方案的使用 使得患者转危为安 疗效PR 2020年4月10日 2020年4月20日 2020年5月7日 2020年5月7日 优选 病例2：SJS-like 皮疹 2019年10月11日 SJS like皮疹 死亡率高达30% 使用VCR+激素+丙球 快速缓解 2019年11月5日 优选 irAE时间规律 0 50 100 150 200 250 300 自首次给药起时间，天 0 1 2 3 4 5 6 7 8 患者大致比例 (%) Robert C, et al. Manuscript submitted: Oncologist.。 Weber J, et al.