药品质量标准研究和制订.ppt

原料药质量标准研究内容 残留溶剂： ? 大多数原料药的化学合成需要在有机溶 剂中进行 ? 溶剂的选择：低毒性（安全性、环境保 护） ? 检查：溶剂的种类、使用情况、残留水 平 残留溶剂检查 ? 溶剂分类（ ICH 规定） 第一类溶剂（避免使用）：苯、四氯化碳、 1 ， 2- 二氯乙 烷、 1 ， 1- 二氯乙烷等 第二类溶剂（限制使用）：乙腈、氯苯、氯仿等 第三类溶剂（低毒性）：乙醇、丙酮等 第四类溶剂（毒性依据尚不足）：石油醚等 ? 中国药典 2000 年版规定溶剂 苯（ 0.0002% ）、氯仿（ 0.006% ）、二氧六环（ 0.038% ）、 二氯甲烷（ 0.06% ）、吡啶（ 0.02% ）、甲苯（ 0.089% ） 和环氧乙烷（ 0.001% ） 残留溶剂检查（方法学论证） ? 专属性 ? 准确性（回收率） ? 检出限 ? 定量限 ? 线性范围 ? 耐用性 残留溶剂检查（制订步骤） ? 在工艺合成中使用的全部有机溶剂都要 进行研究 ? 根据 ICH 规则及中国药典 2000 年版附录规 定制订入质量标准 ? 对低毒性、中国药典附录中没有规定， 但却检出一定量的有机溶剂也要制订入 质量标准（一般为重结晶溶剂） 原料药质量标准研究内容 异构体：立体异构体和光学异构体，因 不同异构体具有不同的药效或生物活性， 甚至产生相反的药理活性，故必须对异 构体即手性杂质进行检查 原料药质量标准研究内容 其他： 根据所研究药品的具体情况，以及工艺和贮藏 过程中发生的变化，有针对性确定检查项目 ? 含氟药物的氟含量 ? ? - 内酰胺抗生素高聚物的控制 ? 抗生素或供注射用的原料药（无菌粉末直接分 装）有必要检查异常毒性、细菌内毒素、降压 物质、无菌等 原料药质量标准研究内容 ? 含量测定或效价测定：凡用理化方法测 定药物含量的称“含量测定”；凡以生 物学方法（包括生物检定和微生物检定） 或酶化学方法测定药物效价的称“效价 测定” 原料药质量标准研究内容 效价测定： ? 微生物检定法 用于抗生素的效价测定 盐酸土霉素、硫酸庆大霉素 ? 生物检定法 利用药物对生物体或其离体 器官组织等所起的药理作用来检定药物 效价的方法 胰岛素 ? 酶化学反应 用于各种酶药物的效价测定 底物浓度、 pH 值、反应温度和时间 胰蛋白酶 原料药质量标准研究内容 [ 含量测定 ] 是评价药品质量的主要指标之 一，理化测定方法应采用两种方法的比 较结果来选择合适的方法来测定。常用 的方法有容量法和高效液相色谱法等。 ? 容量法（纯度高达 98.5% 以上） ? 高效液相色谱法 ? 紫外分光光度法 ? 可见分光光度法 原料药质量标准研究内容 容量法： ? 供试品的取用量应满足滴定精度的要求 ? 滴定终点的判断要明确（指示剂变色敏 锐） ? 为了排除因加入其他试剂而混入杂质对 测定结果的影响，可采用将滴定用空白 试验校正 ? 每 1ml 滴定液相当于待测物质量的换算因 子 原料药质量标准研究内容 ? 中和法 ? 非水滴定法 ? 银量法 ? 络合量法 ? 碘量法 ? 重量分析法 原料药质量标准研究内容 紫外分光光度法 ? 吸收系数法 E 值小于 100 ，一般不宜采用 ? 对照品法 可见分光光度法 以上方法，样品测定浓度的配制使吸收 度一般在 0.3 至 0.7 之间 制剂质量标准研究内容 [ 性状 ] 是描述样品的外形和颜色 ? 片剂应描述什么颜色的压制片或包衣片， 除去包衣后片芯的颜色 ? 胶囊剂应描述内容物的颜色 ? 注射液一般为澄明液体，也有混悬液和 粘稠性液体。 另外制订时应考虑贮藏过程中性状是否有 变化 药品质量标准研究和制订 上海市药品检验所 业务科 王彦 药品质量标准的组成 ? [ 性状 ] 外观、臭、味和一般稳定情况； 溶解度；物理常数 ? [ 鉴别 ] 化学方法、色谱法、光谱法 ? [ 检查 ] 酸碱度、晶型、粒度、干燥失重 与水分、一般杂质、有关物质、残留溶 剂、溶出度与释放度、含量均匀度等 ? [ 含量测定 ] 含量测定及效价测定 药品质量标准 ? 安全性指标：有关物质、残留溶剂、异 构体、一般杂质、无菌、热原、异常毒 性等 ? 有效性指标：晶型（结晶性）、粒度、 含量等 药品质量标准复核的原则 ? 与国外的质控理念接轨 以四国药典（ BP 、 EP 、 USP 、 JP ）为参比 接受 ICH 的基本观点 ? 循序发展 注册标准、局标准、药典标准 根据各自的生产工艺制订质控项目 药品质量标准复核的原则 ICH “ 人用药品注册技术要求国际协调会” 它是由欧洲联盟、日本和美国三方的药 品管理部门和生产部门组成 ? 质量的技术要求文件 ? 安全性技术要求文件 ? 有效性技术要求文件 ? 综合学科技术要求文件 国外质控理念 ?