外源化学物在体内的生物转运和转化-第二章.ppt

外源化学物在体内的生物转运与转化-第二章;生物转运：吸收、分布和排泄的过程（ biotransprotation ）； 生物转化：化学物代谢变化的过程（biotransformation）； 消除：化学物的代谢和排泄合（elimination ）。; 阐明毒作用机制，对化学物处置的物种差异，预测人类暴露化学物后的处置及毒性作用； 阐明联合毒作用的机制，外源化学物可在ADME过程中交互作用，改变其在靶器官中的浓度； 可通过改变外源化学物ADME过程，以预防和治疗外源化学物中毒 ;第一节 生物膜和生物转运; 外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过由生物膜构成的屏障结构的过程 生物膜（biomembrane）是细胞膜（cell membrane，也称质膜）和细胞器膜的总称 ;; 生物膜主要由脂质和蛋白组成，表面也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连续排列的脂质双分子层，膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等; 隔离功能，包绕和分隔内环境； 重要生化反应和生命现象的场所； 内外环境物质交换的屏障;化学物通过生物膜的转运方式;1. 单纯扩散（simple diffusion）; 膜两侧存在浓度梯度； 外源化学物有脂溶性； 外源化学物是非解离状态。;2. 经载体易化扩散（facilitated diffusion）;经载体易化扩散的溶质浓度与溶质跨膜扩散速率的关系曲线;经通道(channel)的易化扩散;15; Na+ 葡萄糖 Na+ 氨基酸 紧密连接;胞吞（endocytosis）;胞 吐; 需有载体参加； 外源化学物可逆浓度梯度转运； 消耗能量，代谢抑制剂可阻止转运过程； 载体对转运的外源化学物有特异选择性； 转运量有一定极限，载体可达饱和状态； 两种外源化学物间可出现竞争性抑制 ;大分子物质跨膜转运示意图 ; 外源化学物本身结构； 分子量大小； 脂-水分配系数； 带电性； 内源性物质的相似性; 当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值;第二节 吸 收; 外源化学物从接触部位（机体的外表面或内表面的生物膜）转运至血循环的过程; 呼吸道； 消化道； 皮肤； 腹腔、肌肉、皮下、静脉注射；;（first-pass effect）; 毒物的吸收可发生??整个胃肠道，主要是在小肠。肠绒毛可增加200-300m2的小肠吸收面积; 外源化学物经胃肠道被动扩散主要取决于外源化学物的脂溶性和pKa、胃肠道腔内pH; 有机酸在胃内（pH2）主要呈非解离状态，脂溶性大，主要在胃和十二指肠内吸收，而有机碱在胃内呈解离状态难以吸收，主要在小肠吸收。分子量较小的水溶性外源化学物可经膜孔滤过。通过膜孔的水流可能携带小分子外源化学物通过膜。 ; 某些外源化学物可以通过相同的特殊转运系统吸收。氟尿嘧啶通过嘧啶转运系统吸收，铊、钴和锰通过铁转运系统吸收，铅通过钙转运体吸收。某些二肽和寡肽转运体在含有?-内酰胺结构的药物的主动吸收中发挥重要的作用。; 胃肠道至少有一个主动转运系统可减少外源化学物的吸收，多药耐受转运体(mdr)定位于肠细胞，当mdr的底物进入肠细胞时，可被排回到肠腔，不易从胃肠道吸收。 一些颗粒物质和液滴可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞。; 某些外源化学物受胃肠道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化学物而影响其吸收或改变其毒性。小肠内的菌群还能还原芳香硝基成芳香胺; 胃肠道的内容物减少、胃排空时间和肠蠕动减缓均有助于增加外源化学物的吸收 ; 呼吸道各部分结构不同，对外源化学物的吸收情况也不同； 以肺泡吸收为主，速度快； 鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物; 气态物质水溶性影响其吸收部位，易溶于水的气体在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收; 气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，影响吸收速度的主要因素是肺泡和血液中物质的浓度(分压)差、溶解度、肺通气量和血流量; 当外源化学物在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比; 血气分配系数低的气态化学物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量，在血液和气相之间达到平衡时间约为8-21min; 影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物大小; 颗粒物：上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、肺癌、肺尘埃沉着病、过敏性肺部疾患； 可溶