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抗病毒药物类型和介绍;; 病毒感染引起多种疾病,约60%的流行性传染病由病毒引起。
早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。1980年世界卫生组织(WHO)宣布全球消灭天花。
但是新的病毒不断被发现,有的甚至暴发流行;而老的病毒性疾病又时有起伏,潜在威胁严重。现对人有致病性的病毒达1200多种 ; 近年来发病率最高、危害性最大的是:
人免疫缺陷病毒(HIV)所致的艾滋病(AIDS)和乙型肝炎病毒(HBV)引起的乙型病毒性肝炎。
2002年在我国发现首例严重急性呼吸道综合征(SARS),波及全球32个国家和地区,感染病例8422人,死亡916人。
SARS由一种新型冠状病毒引起,突如其来的SARS给人类以灾难和警示。2004年初发生的禽流感也给人们带来了威胁 ; 目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药物,现有的只是病毒抑制剂,不能杀灭病毒。它们的作用仅在于抑制病毒的繁殖,增强宿主免疫系统以抵御病毒侵袭的能力,修复被破坏的组织或缓和病情,使之不出现临床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统,必须依靠宿主的酶系统才能使其繁殖、复制,故治疗病毒性疾病的药物应具有高度选择性,仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无明显伤害。 ; 早期的抗病毒药,由于靶点不明确,不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大,无法用于全身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。
随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的发展,已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列,了解病毒在体内繁殖和复制的分子过程,发现药物作用的靶点。 ;;一、抗疱疹病毒药物(Anti-herpes Virus Agents);抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类 ;1、嘧啶类; 阿糖胞苷(6)是胞嘧啶衍生物,其类似物安西他滨(Ancitabine,7)和依巴他滨(8)先后上市 ,对HSV-1、HSV-2和VZV等均有强抑制作用,但选择性较差 。
;核糖的改造; 核糖被其他环状基团取代如13和14活性高而无明显毒性,改变氧位置得异核苷15,稳定性好,对HSV活性高。
;2、嘌呤类;;????? ?
;;泛昔洛韦(23)
喷昔洛韦前药,口服后经脱酯酶和黄嘌呤氧化酶的作用迅速转化为喷昔洛韦,在TK的作用下进一步代谢为三磷酸喷昔洛韦,进而抑制病毒DNA的合成和转录,生物利用度比喷昔洛韦高5倍 。
;(二)非核苷类;;二、抗人免疫缺陷病毒药 ; HIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。
从HIV的生活史来看,其胞内步骤大致分为逆转录、整合和装配等3个环节,分别由逆转录酶、整合酶和蛋白酶催化完成,这些酶在宿主细胞中没有,最适合作为药物对HIV的作用靶点。; 随着HIV在全球的快速蔓延,抗HIV药物发展迅速 ,药物研究主要分为五个方面:
(一)核苷类逆转录酶抑制剂
(二)非核苷类逆转录酶抑制剂
(三)蛋白酶抑制剂
(四)整合酶抑制剂
(五)融合酶抑制剂;(一)核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs);抗HIV核苷类似物主要是改变核苷的糖基部分 ;; 恩曲他滨 的合成;;;;替诺福韦酯的合成;(二)非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIS); 奈韦拉平是二吡啶并二氮杂卓酮类衍生物,对HIV-1 RT IC50为0.08μmol/L,口服生物利用度较好,已于1996年上市,但易产生耐药。; 依发韦伦(41)是苯并噁嗪酮类化合物。发现喹唑啉类化合物L-608788(42)对HIV-RT有好的抑制作用,但该化合物不稳定,经研究发现这类化合物不稳定主要是由于3位甲基引起,如移去3位甲基可使该类化合物稳定并提高活性。经试验证明依发韦伦是这类化合物中抑制HIV-1 RT活性最强、并较稳定的化合物,1998年被批准上市 ;; 其他尚有Emivirine(43),Trovidine(44)和Capvavirine(45)等在III期临床; (三)蛋白酶抑制剂(PIs) ; 从HIV-1蛋白酶与底物或抑制物结合物的晶体结构数据,以及计算机分子模型的辅助药物设计可看出,所有PIs都是裁剪天然底物(多聚蛋白前体)中的靶肽链。用不易裂解的基团如羟基亚乙基替代底物的易于裂解的肽链,如已上市的药物沙奎那韦(46),利托那韦(47),茚地那韦(48),奈非那韦(49),安普那韦(50),洛匹那韦(51),阿他那韦(52)和福沙帕那韦(安普那韦前药,53); 沙奎那韦(46)是第一个上市的治疗AIDS的PI,它
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