β受体遗传多态性与β受体激动剂.pptxVIP

Origin临床发现某些COPD患者使用β2受体激动剂（β2-AG）雾化吸入后气紧症状反而加重,原因?长期规律使用SABA (eg.万托林 )导致β2-AR下调?其机制是什么?多久开始出现?长期使用LABA是否同样导致β2-AR下调? 联用ICS是否可以阻止/延缓β2-AR下调?Database & search strategyPubmed ; Embase; CNKI(((beta 2-adrenergic receptor*) OR (beta 2-adrenoceptor*) OR (beta 2-AR) OR (ADRB2)) AND ((genetic polymorphism) OR (genotype*) OR (gene* encoding*))AND ((beta 2-agonist*) OR (beta2 AG) OR (salbutamol) OR (Salmeterol) OR (formoterol) OR (terbutaline) OR (bambuterol) OR (carbuterol) OR (pirbuterol) OR (Bitolterol) OR (fenoterol) OR (colterol) OR (rimiterol) OR (mabuterol) OR (cimaterol) OR (xamoterol) OR (Reproterol) OR (prenalterol) OR (tulobuterol) OR (ibuterol))Contextβ2-AG作为一种支气管扩张药物，单独或与ICS联用广泛用于治疗各种呼吸系统疾病90年代中期，ADRB2基因的单核苷酸多态性（SNPs）被发现体外实验证实一些SNPs与受体的功能相关。此后，人们在ADRB2编码区的上游启动子区也发现了SNPs人群研究发现ADRB2的遗传多态性十分普遍，某些位点的等位基因频率高达40%以上ADRB2的遗传多态性在不同种族的分布不同上述研究使人们推测：作为与β2-AG结合的关键因子，ADRB2的遗传多态性可能影响β2-AG的疗效。定位于染色体5q31-32其编码区及非翻译序列 均无内含子只有一个外显子约1,200个碱基对 ADRB2基因编码区存在9个SNPs（46 、79 、100 、252 、491 、523 、1053 、1098 、1239），其中4个导致受体的AA.转换，分别是：4679100491ADRB2基因非编码区，已发现10个SNPs其中至少2个与受体的功能相关 47- 137 ADRB2 基因图ADRB2 结构图SNPs导致的AA转换位点：16 Arg/GLyGln/Glu164 Thr/Ile34 Val/Met7个跨膜疏水α螺旋与受体下调相关的位点Β2 AG结合位点半胱氨酸棕榈酰化，将C段固定于细胞膜与G蛋白结合的区域受体失敏感化的相关区域413个氨基酸残基46,500道尔顿ADRB2 distribution in human lung放射自显影技术显示，ADRB2在肺组织广泛分布：airway smooth muscle (30-40,000per cell) epithelialand endothelial cellstype II cellsmast cellsPET技术显示ADBR2在呼吸道的分布显著多于心血管系统。但在正常人群和哮喘人群无差异肺组织ADBR2密度与FEV1成反比ADRB2 activationADRB2有激活和失活两种状态，静息时两者处于平衡状态，失活状态占绝对优势。ADRB2与Gs-GTP结合时处于激活状态，当GTP降解为GDP时，Gs的α亚基与ADRB2的亲和力与下降，受体与Gs解离，处于失活状态。β2-AG可能与Gs-GTP结合，使平衡向激活状态转换。抑制细胞膜对Ca2+通道抑制肌浆网Ca2+的释放加速胞浆内Ca2+的摄取control of muscle toneMAPK途径经典的cAMP途径ADRB2活化的MAPK作用：1.磷酸化糖皮质激素受体（GR）的丝氨酸残基，使GR对GCS更敏感2.使GR从胞浆向细胞核内移位这是ADRB2与GR协同作用的分子基础GsATPPDE5’-AMPADRB2信号传导通路ADRB2/AG interactions结合的关键位点是Asp113，Ser204，Ser207，Asp293结合的位点均位于跨膜疏水的α螺旋的核心受体的氨基酸残基与配体的特定结构域通过不同的分子间作用力相结合β2-AG与ADRB2的结合特性与药物本身的特性有关：沙丁胺醇为水溶性药物，可直接到达结合位点，但与受体结合的时间也较短，所以沙丁胺醇作用迅速，持续时间也短。福莫特罗有中度亲脂性，可进入形成小的含水囊腔，并逐步从其中渗透出来与受体位点