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非线性药物动力学 第一节 概述 一、药物体内过程的非线性现象 线性药物动力学的基本特征是体内处置过程的速率与药量呈正比，血药浓度与体内药物量成正比，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。 在线性药物动力学中有三个基本假设： 吸收速度为零级或一级速率过程； 药物分布相很快完成(与消除相相比)； 药物在体内消除属一级速率过程。 有些药物在体内的吸收、分布和消除并不符合上述药物动力学的三个基本假设之一，呈现出与线性动力学不同的特征，其主要表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变，如药物半衰期与剂量有关，这类消除过程叫非线性动力学过程。 二、引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。 三、非线性药物动力学的特点 (1)药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵从Michaelis-Menten方程。 (2)药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3)血药浓度和AUC与剂量不成正比； (4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程； (5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 四、非线性药物动力学的识别 静脉注射高、中、低三种剂量，得药动学曲线 识别标准 1、三条曲线是否平行 2、经剂量校正的曲线是否重叠 3、经剂量校正的AUC是否相等 4、其它药动学参数是否相等 第二节 非线性药物动力学方程 一、Michaelis-Menten方程 Vm:药物在体内消除过程中理论上的最 大速率 km:Michaelis常数，是指药物在体内消 除速度为Vm一半时的血药浓度。 二、具Michaelis-Menten过程的药物动 力学特征 (1) 当kmC时， 因此在低浓度或小剂量时，药物体内 消除呈现一级动力学特征。 消除速率常数 (2) 当Ckm时， 在此情况下消除速度与药物浓度无 关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零 级过程。 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 一、血药浓度与时间的关系 静脉注射：米氏方程的积分式 二、估算非线性动力学参数 1、将米曼氏方程直线化 以 对1/C中做线性回归 斜率＝km/Vm，截距＝1/ Vm 2、用静脉注射后期的lnC-t数据估算km、Vm 当t充分大，且C0C 以lnC?t作图为直线，将其外推与纵 轴相交，得截矩 得到km值代入回归方程从斜率可求出Vm 此法只在C为低浓度时才成立 3、直接计算法 该法为在不同时间分别给予两个不同剂量，直至达稳态，测定稳态浓度，代入米曼氏方程直接计算km和Vm。 在稳态时，药物的消除速度等于药物的摄入速度R(剂量/日) 第四节 药物动力学参数的计算 一、清除率 非线性消除的药物，Cl非固定值，随时间或C变化，当C?，Cl?。 (1)当kmC， 此时与线性动力学药物总体清除率相同， 即与血药浓度无关。 (2)当Ckm， Cl与C成反比 (3)当一种药物既具线性消除又具非线性 消除时 Cl不仅与C有关，而且也与这两种消 除途径所占比率有关。如线性消除为主， Cl受C影响小，如非线性消除为主，Cl受 C影响大。 二、生物半衰期 通过静注的药动学方程计算 非线性药物t 1/2非固定值，随时间或C变化，C?，t 1/2? 当kmC0时 类似于线性动力学，t 1/2与C无关 当kmC0时 t 1/2随C0 ?而延长 三、血药浓度－时间曲线下面积 当 时 此时AUC与X0成正比，具线性动力学特征 当 时 表明AUC与剂量的平方成正比，此时剂量稍增加，AUC明显增大，临床用药时需注意。 四、稳态血药浓度 当多次给药达稳态时，药物消除速度与给药速度(X0/?)相当。 当剂量增加时，稳态血药浓度以高于比 例的速度增加。