ICH Q3D元素杂质指导原则.ppt

整理课件 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 5. 元素杂质的评价与控制 制剂实际最大日摄入量2.5g（各组分相同元素最大允许浓度限度一致）。 最大允许浓度 (μg/g) 组分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料药 2 6 2 16 40 48 240 微晶纤维素 2 6 2 16 40 48 240 乳糖 2 6 2 16 40 48 240 磷酸钙 2 6 2 16 40 48 240 交联聚维酮 2 6 2 16 40 48 240 硬脂酸镁 2 6 2 16 40 48 240 羟丙甲纤维素 2 6 2 16 40 48 240 二氧化钛 2 6 2 16 40 48 240 氧化铁 2 6 2 16 40 48 240 最大日摄入量 μg 5.0 15 5.0 40 100 120 600 PDE, μg/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600 目标元素杂质最大允许浓度×药品实际最大每日摄入量（2.5g） Table A.4.3 5. 元素杂质的评价与控制 Option 2b：规定每日摄入量，药品组分中元素杂质具有不同的允许浓度限量的药品 Option 2b需要额外信息辅助以确定具体元素杂质出现在药物组分中的可能性。应根据药物组分中元素杂质的分布规律建立允许浓度限度。对于已知的可能出现在药物组分中的每种元素杂质在成品中的总量，可通过以最大允许浓度的药品组分用量之和进行计算。药品中元素杂质总量，以Equation (2)计算，结果不应超过Table A.2.1.中PDE标准参考值。 若安全性评价已确定某一具体元素非潜在元素杂质，则相关药品组分无需建立定量结果。 5. 元素杂质的评价与控制 Equation (2) N：药品中含有的组分数量 k：药品中第k种组分 Ck：第k种药品组分中元素杂质的浓度（μg/g） Mk：药品最大日摄入量时第k种药品组分质量（g） 5. 元素杂质的评价与控制 Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考值 元素 级别 口服制剂 μg/day 注射制剂μg/day 吸入性制剂μg/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 5. 元素杂质的评价与控制 Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（PDE）参考值（续） 元素 级别 口服制剂 μg/g 注射制剂μg/g 吸入性制剂μg/g Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 5. 元素杂质的评价与控制 Example for Option 2b： 固体口服制剂，每日最大摄入量2.5g，包含9种组分（1种原料药，8种辅料）。 制剂组分 每日摄入量（g） 原料药 0.200 微晶纤维素 1.100 乳糖 0.450 磷酸钙 0.350 交联聚维酮 0.265 硬脂酸镁 0.035 羟丙甲纤维素 0.060 二氧化钛 0.025 氧化铁 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 药品组分最大日摄入量 5. 元素杂质的评价与控制 选择Option 2b，则需要综合考虑药品成分及其他信息考察药品组分中每种元素杂质的含量。因此，通过评价验证得到以下数据： 实测浓度(μg/g) 组分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料药 ND 0.5 ND ND 20 ND 50 微晶纤维素 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 乳糖 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 磷酸钙 1 1 1 1 * 10 5 交联聚维酮 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 硬脂酸镁 0.5 0.5 0.5 0.5 * ND 0.5 羟丙甲纤维素 0.1