第六章线粒体遗传病.pptx

第六章 线粒体遗传病 Mitochondrial Disorders线粒体(mitochondria)是糖、脂肪、氨基酸等能源物质最终氧化释放能量的场所。生命活动中95%的能量来自线粒体——细胞的动力工厂。第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征一、线粒体DNA的结构特点1981年—人胎盘—Anderson—mtDNA全部核苷酸序列—全长16,569个碱基对.mtDNA: 是双链环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5 μm、分子量小,含16569个碱基对。mtDNA 16569 bp 37个基因2种 编码 rRNA(12S和16S）基因22种 编码 tRNA基因13种 编码 蛋白质基因mtDNA表达特点mtDNA排列紧凑、高效利用、可自我复制双启动子转录不含内含子，少有非编码区mtDNA编码的蛋白质是在线粒体的核糖体上合成mtDNA不含组蛋白，半保留复制，复制时期不仅局限在间期。二、线粒体DNA的遗传学特征★★1、mtDNA具有半自主性①线粒体有自己的DNA和蛋白质合成系统——独立的遗传系统，表明有一定的自主性。②mtDNA分子量小、基因数量少、编码的蛋白质有限，只占线粒体蛋白质的10%，而大多数线粒体蛋白质（90%）由核基因编码的，并在细胞质中合成后转运到线粒体中去。③线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统。因此，线粒体为半自主性细胞器。2、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同如：UGA?色氨酸而不是终止密码。tRNA兼用性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。3、mtDNA为母系遗传人类受精卵中的线粒体来自卵细胞，也就是说来自母系。这种遗传方式称为母系遗传(maternal inheritance) 。Maternal Inheritance Males and females are affected. Affected female will transmit to 100% of sons and to 100% of daughters. Affected male cannot transmit to sons or daughters.4、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离遗传瓶颈(genetic bottleneck)是指卵母细胞中线粒体数目（105）到卵母细胞成熟时锐减到100个的过程。5、mtDNA具有阈值效应的特性同质性(homogeneity)是用来描述一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或者是野生型序列，或者都是携带一个基因突变的序列。异质性(heterogeneity)表示一个细胞或组织既含有突变型，又含有野生型线粒体基因组。mtDNA突变对表型的影响取决于细胞中突变型和野生型mtDNA的比例，以及该组织对线粒体ATP供应的依赖程度。当突变mtDNA的数目达到某种程度时，可引起组织器官的功能异常。能影响能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的mtDNA分子最少量的突变称为阈值。Effect of threshold?6、mtDNA的突变率极高No protein binding, no DNA repair systemmtDNA的突变率比核DNA高10~20倍，其高突变率造成个体及群体中其序列极大的不同。由于遗传的选择作用，线粒体遗传病并不常见，但突变的mtDNA基因却很普遍。第二节 线粒体遗传病在线粒体基因组中发现有50多种点突变和100多种mtDNA 重排与与人类疾病相关联。肌肉、心脏和大脑等需要高能量的组织特别容易发生线粒体病。线粒体突变所表现出的一些临床特征包括：肌病、心肌病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩（肌阵挛性的癫痫）、耳聋、失明、贫血、糖尿病和大脑供血异常（休克）一、线粒体基因突变的类型1、碱基替换错义突变又称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关。如Leber遗传性视神经病蛋白质生物合成基因突变为tRNA基因突变，所致疾病更具系统性特征，并与线粒体肌病相关。如癫痫伴碎红纤维病2、缺失、插入突变以缺失多见，主要引起绝大多数眼肌病，往往无家族史，散发。如慢性进行性外眼肌麻痹（KSS）3、mtDNA拷贝数目突变是指mtDNA拷贝数大大低于正常，较少见。仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。二、线粒体遗传病1、Leber遗传性视神经病 视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，导致失明。男性发病率为女性5倍。9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达18种。主要突变类型：MTND1*LHON3460A (50%-70%)MTND4*LHON11778AMTND6*LHON14484C(ND: 呼吸链复合物)使编码呼吸链NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，因而对需能量多