药物合成路线设计概要详解演示文稿.pptVIP

Reformatsky反应、Mannich 反应 当前31页，总共46页。 三）1,4- 二官能团化合物 1,4-二官能团化合物在切断分子时，总是要求极性异常的合成子，即极性反转的合成子，如负酰基、正α-碳（羰基） 。硝基烷烃能够作为酰基负离子的等价试剂。α-卤代羰基化合物可作为正α-碳（羰基） 合成子的等价分子。 当前32页，总共46页。 其他极性反转的例子还有： 实例 当前33页，总共46页。 药物合成路线设计概要详解演示文稿 当前1页，总共46页。 （优选）药物合成路线设计概要 当前2页，总共46页。 Introduction College of Chemical Pharmaceutical Engineering 药物的合成 官能团的引入与转化 分子骨架的构建 卤化反应、硝化反应、 磺化反应、烃基化反应、 酰基化反应、氧化反应、 还原反应 缩合反应、重排反应、 周环反应以及 C-原子上的 烃基化和酰基化反应 当前3页，总共46页。 一、 基本概念和常用术语 导言 药物合成路线设计是针对预定药物的合成而开展的一项综合性，并带有策略性的研究过程 ，在对可能的合成方法比较评价基础上，确定合理、有效的合成路线。 设计原理符合合成化学的逻辑学。 逆合成分析（antisynthetic analysis）是最有效的方法。 当前4页，总共46页。 逆合成分析法: 目标分子出发，采用逆向切断、连接、重排和官能团的引入、转化、消去等化学操作，直至将其变换、倒推为合成子等价试剂的分析方法。 图示为 示例 当前5页，总共46页。 目标分子（target molecule, TM）：拟合成的化合物，中间体、最终化合物均可。 合成子（synthon）：构建目标分子活性碎片，可以是离子、自由基或者中性分子。 —— 接受电子的合成子（acceptor），即a-合成子 ——提供电子的合成子（donor），即d-合成子 等价试剂（equivalent reagent）：在合成中充当合成子的中性化合物 。 当前6页，总共46页。 当前7页，总共46页。 逆向切断（antithetical disconnection）：目标化合 物的某一C-C化学键断开，剖析成两个合成子的操作 逆向连接（antithetic connection）：将目标分子中两个适当的碳原子键连起来 当前8页，总共46页。 逆向重排（antithetic rearrangement）：目标分子相关化学键打开，再重新组装。 逆向官能团转换（antithetic functional group interconversion, FGI）：目标分子的特定官能团转换为另一与之关联的官能团 当前9页，总共46页。 逆向官能团添加（antithetic functional group addition, FGA）：在目标分子的特定的位置增加一个官能团的操作。 逆向官能团的消除（antithetic functional group removal）：目标分子中特定官能团除去的操作。 当前10页，总共46页。 当前11页，总共46页。 当前12页，总共46页。 二、合成路线评价的原则 结构明确的目标分子合成途径的确定，是极端重要的。 例如：甾体类化合物其骨架的化学合成，按照逐步增加原子的方法来完成此工作， 其合成路线将多达 6.2×1023条，数 量十分惊人 。 评价合成路线优劣，主要考虑四个方面。 当前13页，总共46页。 一）步骤尽可能的少，产率尽可能的高 采用会聚式，尽可能避免采用线性途径 当前14页，总共46页。 当前15页，总共46页。 “一锅法”合成和多重构建是另外两种减少反应步骤的途径 。 当前16页，总共46页。 二）使用可信的反应。 充分利用人名反应，开发和拓展文献方法 合理的合成子有助于选择对应的等价分子，如人名反应等经典反应的应用是切断的首选。如乙烯基烯丙基醚的合成。路线1更可行。 5-羟基-3-庚酮的合成分析，路线ⅱ更可行 当前17页，总共46页。 异丁基苯的合成，酰基化-还原优于烃基化 天然产物伊菠胺全合成中的Bechmann反应 当前18页，总共46页。 三）选择廉价、易得的原料 i．6个碳原子以内的脂肪族化合物，更多情况下是4个碳原子以内，包括卤代烃、醇、醛、酮、酸、胺、烯、炔等，如乙醇、丙醇、丁烯、碘甲烷、丙酮； ii．五~六元脂环族化合物和对应的一些衍生物，如环己醇、环戊酮、环戊二烯等； iii．芳香族化合物，如苯、萘、蒽等，以及一些芳杂环，如噻吩、呋喃、吡啶等，含有1-4碳原子的取