新现场检查与常见问题.ppt

第一页，共四十页，2022年，8月28日 主要内容 原料药概述 API生产企业实施GMP常见问题及分析 新法规的对应（新版GMP、2010版药典） 第二页，共四十页，2022年，8月28日 API的特点 原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份， 一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。 它有非无菌原料药和无菌原料药之分。 第三页，共四十页，2022年，8月28日 API的生产过程 化学合成：大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。 提取：如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。 发酵：多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。 上述工艺组合：如半合成抗生素、甾体激素等。 第四页，共四十页，2022年，8月28日 API与制剂生产的主要区别 过程复杂 化学变化、生物变化 中间控制复杂 产生副产物，需要纯化过程(洁净区控制同普通制剂，无菌保证控制同粉针类注射剂） 认知限制 不同品种的生产设备与操作工艺差别很大 同一品种的合成路线和生产工艺也不相同 有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清 GMP认证 API按品种认证，制剂按生产线认证 第五页，共四十页，2022年，8月28日 API的共性 原料药的工艺复杂，多样 一些工艺过程很长，如甾体激素；一些则比较短，如提取 一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。 原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的 物料的化学结构变化 一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化 第六页，共四十页，2022年，8月28日 常见问题及分析 机构与人员 厂房与设施 设备 物料 卫生 验证 文件 生产管理 质量管理 产品销售与收回 投诉 自检 第七页，共四十页，2022年，8月28日 缺陷分布图 第八页，共四十页，2022年，8月28日 机构与人员 不合理的组织机构图 企业负责人 张三 副总 李四 生产部长 张三 质量部长 李四 第九页，共四十页，2022年，8月28日 机构与人员 岗位培训 水系统、空调系统操作人员培训不到位 检验人员培训不到位 进入洁净区的人员未进行卫生和微生物知识培训 培训文件管理 培训内容千篇一律，不对外部环境进行识别 培训计划不合理 培训档案中未收载培训记录和考核试卷 第十页，共四十页，2022年，8月28日 厂房与设施 特殊药品的共线生产 激素类、抗肿瘤类化学药品与普通药品共线 验证不完善，没有充足数据证明可靠的防污染措施 风险排列 复方单方；外用口服API 制定预防措施应考虑 通过清洁验证确定清洗剂、消毒剂的种类和用量以及清洗、消毒程序 考察清洁后活性物质残留时，应充分考虑取样方法和位置以及相应的取样回收率 残留中是否有API生产过程中的副反应物质和降解物质 第十一页，共四十页，2022年，8月28日 厂房与设施 动态监测 沉降碟仅在监测区域暴露半个小时 未按规定对器具存放间和无菌服灭菌柜出口的百级层流区域洁净环境进行动态监测 动态监测中未考虑头孢类产品的抑菌作用 动态监测应…… 动态监测应覆盖生产全过程，沉降碟可更替连续使用 对无菌区进行全面的监测 针对头孢类产品，应在培养基中加入抑制酶消除因其抑菌而造成假阴性结果的可能 第十二页，共四十页，2022年，8月28日 厂房与设施 交叉污染 头孢车间空调机组与其他制剂车间空调机组位于同一房间内 内包以后周转箱进出洁净区的防污染的管理被忽略 微生物限度检测室、阳性对照室、效价测定室等操作室共用物流通道、或人流和物流通道共用 第十三页，共四十页，2022年，8月28日 厂房与设施 无菌原料药生产区域控制盲点 未区分无菌万级区与非无菌万级区 直接接触药品的工器具仅进行消毒而不灭菌 地漏用灭菌注射用水液封 风险控制要求 无菌产品直接暴露的生产区域应相对独立 与产品直接接触的生产工器具和洁具必须经过灭菌后使用，消毒不能有效消灭污染菌 第十四页，共四十页，2022年，8月28日 设备 纯化水系统消毒 活性炭过滤器未配置消毒设施 增加后续反渗透设备的负担并缩短其使用寿命 存在制备的工艺用水不符合质量要求的风险 纯化水系统维护 水系统停止运行后管路中残存的工艺用水未采取任何的控制措施 极易滋生微生物，产生极难清除的生物膜 导致产品微生物限度超标的质量风险 第十五页，共四十页，2022年，8月28日 设备 生产设备不便操作 萃取工序的反应罐下料口无视窗 中间体溶解后进入洁净生产区管路无法有效清洁 状态标识 202型电热恒温箱状态标志与实际状况不一致 无菌生产区的设备无状态标志 设备无状态标志，如真空干燥罐 第十六页，共四十页，2022年，8月28日 设备