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奥希替尼的明星之路—AURA系列研究

整理：fliance

来源：肿瘤资讯

背景：

NSCLC已进入分子分型时代，根据不同的分子特征来选择相应的分子靶向药物治疗，患者的中位生存时间有望达到3.5年。基于驱动基因的靶向药物不断涌现，EGFR突变NSCLC患者已有了越来越多的治疗选择，目前TKI是EGFR突变非小细胞肺癌患者一线标准治疗。EGFR-TKI的研发与广泛应用，大大地提高了肺癌EGFR突变患者的总生存期，然而EGFR-TKI在治疗后往往会出现耐药。如何解决耐药，是广大肿瘤医学研究者及患者都非常关心的问题。目前EGFR-TKI耐药有几个主要原因，最主要的原因就是在20号外显子出现T790M点突变，该位点的突变的病人比例超过50%。针对该耐药机制，主要治疗手段就是三代EGFR-TKI，主要包括奥希替尼Osimertinib(AZD9291)、Rociletinib(CO-1686)、Olmutinib(BI1482694/HM61713)、国产的艾维替尼（AC0010）等，其中最出彩、最有借鉴意义的是AZD9291系列临床研究，到后来的加速批准上市，本文就其明星之路作一简单介绍。

奥希替尼Osimertinib(AZD9291)简介

奥希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有更好的作用，旨在克服包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、埃克替尼等TKI引起的获得性耐药.由于可通过血脑屏障，对脑转移亦显示一定疗效。2015年11月13日经FDA加速批准上市，是首个获批上市用于经EGFR-TKI治疗失败后病情进展的T790M突变阳性NSCLC的靶向药。

AURA研究：奥希替尼的系列研究

1.1AURA研究?

AURA研究是AZD9291在晚期NSCLC第一代EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬坡各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项多中心开放性I/II期研究。这项研究最大特点是将I期以及拓展性研究包含在一起，得出了一些非常重要的结论，如不同剂量的AZD9291对既往TKI治疗失败的患者都有很好的抑制作用和治疗效果。AURA研究I期结果于2015年4月30日在国际顶级杂志《新英格兰医学杂志》发表，共纳入253例EGFR-TKI治疗后影像学证实为疾病进展的晚期肺癌患者。剂量递增组31例、5个剂量扩增组222例，用药方案是每日一次20~240mg的奥希替尼，研究终点为该药的安全性、药代动力学及疗效，采集剂量扩增组患者研究前的组织活检结果用以评估T790M突变情况。随着治疗剂量的增加，剂量递增组未发现剂量限制性毒性反应。剂量扩增组常见不良事件为腹泻、皮疹、恶心、食欲减退。整体客观反应率（ORR）为51%。127例明确检测到T790M突变阳性的ORR为61%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月；61例未检测到突变的ORR为21%，中位PFS为2.8个月。

而进一步对T790M阳性患者应用AZD9291?80mg剂量组无进展生存期（PFS）的数据显示，在经过第一代EGFR-TKI治疗进展后，对于T790M阴性患者的所有剂量组中，患者使用第三代EGFR-TKI药物奥希替尼进行治疗也可有一定疗效，研究者评估患者的ORR可达23%，DCR=64%；T790M阴性所有剂量组中，研究者评估的中位PFS=2.8个月。AZD9291对T790M突变阳性患者有显著治疗优势，但对阴性患者也有一定疗效，研究者认为可能的机制是肿瘤异质性和EGFRTKI的再治疗产生的敏感性再次恢复（在最后一线治疗为TKI的T790M阴性患者中ORR为11%）。最常见的3级以上不良事件包括皮疹（2%），腹泻（3%）以及甲沟炎（3%）。所有3级及以上不良事件均发生在160mg剂量组。

1.2?AURAII期研究

在AURAI期研究后又继续进行了AURAII期研究，其结果发表于《LancetOncology》（2016年10月14日），随访时间中位数为13.0个月（IQR7.6-14.2）。199例中140例（70％;95％CI64-77）进行独立中心评估：6例患者完全缓解（3％），134（67％）例患者部分缓解。最常见的治疗相关不良事件为轻到中度皮疹（40%）、腹泻（33%）、皮肤干燥（30%）、甲沟炎（26%）、瘙痒（13%）和口腔炎（11%）。常见的治疗相关3级和4级不良事件为心电图QT延长（4例，占2％），中性粒细胞计数降低（3例，占1％）和血小板减少（3例，占1％）。报告2例治疗相关性间质性肺炎，1例为1级轻度，另1例为5级死亡。

由于奥希替尼用于T790M阳性的NSCLC治疗的疗效非常确切。这也促成美国FDA快速批准该药物用于T79