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科技导报2017，35（10）

阿尔茨海默症发病机制及治疗方法研究进展

张贺奡，庆宏

北京理工大学生命学院，北京100081

摘要阿尔茨海默症（Alzheimer’sdisease，AD）是以β淀粉样蛋白斑块及神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病,是痴呆中最常见的一种，也是一种常见的老年人疾病。AD的发病机制可能由多种发病因素、多种通路和分子机制的相互参与引起。由于AD的发病主要同老年人有关，故研究治疗AD的方法对于提高人类健康和生活水平至关重要。虽然目前并没有一种治疗方法可以完全治愈AD，但有多种治疗策略。本文对AD的发病机制及治疗方法的研究进展进行简要综述。

关键词阿尔茨海默症；发病机制；β淀粉样蛋白；tau蛋白；治疗方法；治疗药物

阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，具有年龄相关性。德国巴伐利亚精神病学家AloisAlzheimer首次描述了一种神经退行性疾病的病理特征，后来人们以他的名字将此病命名为Alzheimersdisease[1]。阿尔茨海默症主要临床特征包括进行性记忆减退、认知功能障碍、行为障碍及日常生活能力下降等[2]。阿尔茨海默症的主要病理特征为大脑中海马区β淀粉样蛋白（amyloidβpeptide，Aβ)在细胞外沉积形成老年斑（senileplaque，SP）；脑神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成神经细胞内神经元纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFTs）；脑皮质神经细胞减少，以及新皮层及脑血管的改变。

1阿尔茨海默症发病机制

1.1β淀粉样蛋白异常沉积

Aβ是机体的正常代谢产物，由β淀粉样蛋白前体蛋白(β-amyloidprecursorprotein，APP）水解得来，正常情况Aβ的产生和降解处于平衡状态，当APP水解由于异常原因导致其代谢异常时，Aβ会产生更多和（或）降解量减少导致其出现大量沉积。Aβ的异常沉积对神经元的毒性作用在AD发病中有重要影响。有研究表明，Aβ中β片层结构可促进Aβ聚集形成不溶性纤维，进一步形成难溶沉淀，导致了SPs生成，最终引起AD发生[3]。Aβ寡聚物学说支持者则认为，可溶性Aβ寡聚物毒性强于难溶的纤维状Aβ聚合物[4]。故有关Aβ毒性的机制还需进一步研究才能确认。淀粉样蛋白假说在20世纪80年代被提出，认为是大脑中Aβ的沉积引发了后续一系列事件（神经纤维缠结、神经元死亡、炎症反应等）。在

近期的研究中麻省总医院（MGH）遗传和衰老研究部门的研究人员通过凝胶三维培养系统提供了首个明确证据证实了Aβ沉积是导致AD级联反应的第一步[5]。该研究认为传统的液体三维系统无法正确的代表脑内的胶状三维环境，该研究小组利用凝胶三维培养系统培养携带APP基因及早老蛋白-1（Presenilin-1，PS1）基因变异的神经干细胞，如果阻断淀粉样蛋白形成步骤会阻止神经纤维缠结形成。

1.2tau蛋白过度磷酸化

正常机体内，tau蛋白的磷酸化与去磷酸化处于平衡状态，当机体由于一些原因而出现异常，会使得tau蛋白发生过度磷酸化，此时去磷酸化速度低于磷酸化速度，机体内tau蛋白增加致病。对于tau蛋白含量与AD之间的关系，有研究认为是磷酸化的tau蛋白形成了双螺旋纤维丝，并最终形成了不溶物，影响了微管的结构和功能，但微管的结构与功能的改变与AD之间的联系尚不清楚，需要进行进一步的研究[6]。还有研究显示，Aβ寡聚物可以和卷曲蛋白受体结合，激活糖原合成激酶-3β（glycogensynthesiskinase-3beta，GSK-3β),会导致tau蛋白过度磷酸化形成NFTs[7]。

1.3氧化应激

氧化应激与多种神经退行性疾病（阿尔茨海默症、帕金森病等）发病有关。在氧化应激中，发挥主要作用的是过量的活性氧自由基（reactiveoxygenspecies，ROS）和活性氮自由基（reactivenitrogenspecies，RNS），细胞内氧化应激增强是由于ROS/RNS与细胞的抗氧化机制失衡引起。在AD发病早期，尚未形成NFTs前即可观察到8-羟化脱氧鸟苷（8-hydrox?

收稿日期：2016-01-07；修回日期：2016-09-01

基金项目：国家自然科学基金项目

作者简介：张贺奡，硕士研究生，研究方向为神经生物学，电子信箱：349506302@；庆宏，教授，研究方向为神经生物学，电