药物使用中稳定性研究的技术要求及方法探讨.pdfVIP

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药物货架期的拟定主要依据常规稳定性试验［2-4］，对于部分药物，如使用时需重

新配制的药物或多剂量药物等还需参照使用中稳定性试验数据。药物在使用中所处

的环境因素(温度、湿度和光照)、包装形式与长期稳定性存储环境下的条件均有

所不同，使用过程中环境因素的改变和包装完整性的破坏等增加了药物不稳定的风

险，因此国内外监管机构都要求该类药物进行使用中稳定性研究。本文参照各国对

药物使用中稳定性研究的相关指南，论述了试验设计的基本原则和关注点，并探讨

了基于药物降解动力学模型进行药物使用中稳定性评估的方法。

1、药物使用中稳定性研究的重要意义药物使用中稳定性试验的主要目的是确

定使用中的放置条件和开启后的使用期限，保证使用中药物的安全性。为指导临床

用药安全，其试验结果应收入说明书中，包括使用期间的贮存条件和使用期限、与

其他药物或稀释剂能否配伍使用、使用期间不稳定现象及处理等信息。如盐酸莫西

沙星滴眼液说明书的贮藏项下描述本品开封后请在28d内使用，过期应丢弃”。

2、药物使用中稳定性研究的适用对象使用中稳定性研究具有重要的意义，但

通常易被忽略，以下几类是要求进行使用中稳定性研究的药物。需要在临床前重新

配制的药物，如注射用粉针需要在临用前先用适量的溶媒(如注射用水、氯化钠注

射液、葡萄糖注射液或其他适宜的溶剂)溶解混匀后才能使用，或者小容量、高浓

度的注射剂使用时需进一步稀释至大容量的5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液中使

用。部分口服固体制剂，如替格瑞洛片、阿哌沙班片、吉非替尼片等，对于无法整

片吞服的患者，可将本品研碎成细粉末，混悬于水、5%葡萄糖溶液或苹果汁等溶媒

中进行口服或者通过鼻胃管给药。这类药物应进行配制至使用结束这段时间内药物

的质量稳定性研究，因为配制和使用过程的多种因素均可能引起药物关键质量属性

的变化，降低药物的稳定性。如研碎时产生的热量、物理作用力等可能引起药物晶

型的转化、加速降解杂质的产生;药物溶解或混悬于各种溶媒中，可能会产生多种

物理、化学变化。如药物研碎后粒径变小，暴露于溶媒或外界环境中的面积增大，

更易加速降解反应;难溶的注射类药物在用溶媒配制或滴注过程中可能析出产生沉

淀，引起用药安全性风险;药物在配制和使用过程中还可能受微生物、细菌内毒素等

污染，影响药物的无菌保证水平，或增大微生物负荷。根据《化学仿制药口服片剂

功能性刻痕设计和研究技术指导原则(试行)》具有功能性刻痕的片剂，也应考察

分割后部分在实际使用过程中的稳定性［5］。多剂量包装的药物，如滴眼剂［6］、

口服溶液剂、软膏剂、凝胶剂和部分口服固体制剂等，在使用过程中需要重复多次

打开封口使用。每次打开使用都会增加温度、水分、氧气和光照等环境因素、微生

物及细菌内毒素等对药物质量的不利影响。为保证药物的质量稳定，也应进行使用

中稳定性研究。部分高阻隔包装的药物，如铝塑泡罩外加双铝袋包装的药物，加高

阻隔双铝袋的目的通常为了防潮、避光，在使用过程中双铝袋被去除，包装的防潮

和避光保护作用减弱，增大了药品质量不合格的风险，因此也应该开展使用过程中

稳定性研究。

3、药物使用中稳定性研究的监管要求

中国药品监管机构的监管要求

《中国药典》版通则原料药物与制剂稳定性试验指导原则”要求部分药

物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。《化学药物(原料药和制剂)稳

定性研究技术指导原则》明确了使用中稳定性的研究对象为临用现配的制剂，或是

多剂量包装开启后有一定使用期限的制剂;并指出长期稳定性试验的放置条件及考

察时间要充分考虑贮藏和使用的整个过程［7］。同时，《已上市化学药品药学变更

研究技术指导原则(试行)》［8］和《创新药(化学药)临床试验期间药学变更技

术指导原则(试行)》［9］等多个指导原则均提出部分药物还应进行药物使用中稳

定性研究。

3.2

美国药品监管机构的监管要求

《美国药典》通则＜797＞规定无菌制剂的使用期限为产品使用中稳定性、无菌性

和风险水平等因素导致的最短使用日期［10］。对于多剂量包装的无菌制剂，如滴

眼液、眼膏剂等眼用制剂，软膏、气雾剂等创面用制剂，在使用和存放过程中易受

泪液、创伤面及环境中微生物的污染，影响其无菌保障水平，均应进行使用中稳定

性考察。

3.3

欧洲药品管理