天然产物生物转化.ppt

三、生物催化不对称合成天然产物大都有一个或数个手性中心，它们的合成，常常用不对称合成法引入手性中心；或者用化学拆分法将光学异构体分开而得到天然产品。如果先合成带双官能团的手性合成源，具有需要的手性中心，用适当的方法连接，有可能较容易地达到目的。这些带双官能团手性合成源可以借生物转化获得，主要的双官能团手性合成源有：第31页,共33页，2024年2月25日，星期天例如，手性天然产物：α-生育酚、利福霉素(rifamycin)S、红诺霉素(erythronolide)A、calcimycin及monensin等，都具有多个手性中心，并可以分解成若干个带有手性中心的片段，即手性合成源。若能获得这些手性合成源，用适当方法联接，有可能进一步合成这些化合物，即可完成其全合成。第32页,共33页，2024年2月25日，星期天感谢大家观看第33页,共33页，2024年2月25日，星期天关于天然产物生物转化一、引言生物转化是一种以生物工程方法，以微生物或酶进行的有机化学反应。例如，在非活性碳原子上引入羟基：醋酸化合物氢化可的松前体第2页,共33页，2024年2月25日，星期天再例：喜树碱10-羟基喜树碱在温和及中性条件下进行水解：青霉素青霉胺青霉胺的左旋体具有治疗风湿的功能，而其右旋体有致特变的作用。第3页,共33页，2024年2月25日，星期天又如：第4页,共33页，2024年2月25日，星期天再如生物转化在脱氢方面的应用，抗炎药物乙酸强的松可由乙酸可的松C-1,2位去氢制得，它的抗炎作用比乙酸可的松强3~4倍，副作用也小。以前用二氧化硒法脱氢，收率低，而采用简单节杆菌脱氢，收率高达85%左右。应用酶法，反应可以在温和条件下进行，且收率高。由于生物转化在温和条件下进行，选择性高，立体专一性强，方法简便，故越来越受到有机化学家、微生物学家和药物化学家的重视。下面结合天然产物研究的一些实例作些阐述。第5页,共33页，2024年2月25日，星期天二、生物转化应用于甾体药物合成1.甾体药物与甾醇生物转化(1)甾体药物甾体药物是制药工业中极为重要的产品，它包括性激素、避孕药、肾上腺皮质激素、同化激素等。例雄激素睾丸酮，雌激素炔雌醇甲醚，孕激素双酯炔诺酮，避孕药甲基炔诺酮，皮质激素氟烃氢化泼尼松，同化激素去氢甲睾酮等。第6页,共33页，2024年2月25日，星期天1968年，全世界约70%的甾体药物是从墨西哥产的薯蓣皂素作起始原料进行生产。下图表示由薯蓣皂素及中间体ADD出发生产的甾体激素。第7页,共33页，2024年2月25日，星期天第8页,共33页，2024年2月25日，星期天第9页,共33页，2024年2月25日，星期天近年来随着新甾体药物的发现，生产的发展，生产规模的扩大，原料需要量也逐年增加；另一方面由于不合理的采掘，造成资源逐年短缺，植物中皂苷含量下降，使在国际市场上供需间出现矛盾，薯蓣皂素的成本飞涨。日本及美国的一些学者着手进行扩大资源的研究。(2)甾醇生物转化自然界存在着极为丰富的甾族化合物，如胆固醇、β-谷甾醇等，其结构与甾体药物相近，利用这些甾体资源的关键是使C-17位侧链降解，并进行羟化、脱氢、芳构化等一些反应。大家都知道，以CrO3氧化，使侧链降解获得17-酮基化合物的方法，收率9%，无实用价值。国外一些学者用生物转化的方法，达到了C-17位侧链降解这一目的，并可在甾核结构上一些非活性部位发生羟化、脱氢、环氧化等反应，从而获得所需的甾体药物。第10页,共33页，2024年2月25日，星期天例一些常见甾体资源：一般认为胆固醇经过体内生物转化，即在酶的作用下，使其侧链降解，并经过其它的一些转化而产生各种化合物，具体过程见下图所示。因此，人们预料也许微生物也具有各种酶能使侧链切断。第11页,共33页，2024年2月25日，星期天第12页,共33页，2024年2月25日，星期天ADD的进一步分解：第13页,共33页，2024年2月25日，星期天2.甾体侧链的选择性降解甾醇代谢过程中，希望某中间体累积，一般可采用诱变，使微生物失去进一步分解该中间体的能力；或加入酶抑制剂，使参与该反应的酶失活。(1)通过诱变技术选择性降解甾体侧链通过