先导化合物的发掘.ppt

*异丙嗪——噻丙嗪（无中枢作用）第54页,共55页，2024年2月25日，星期天感谢大家观看第55页,共55页，2024年2月25日，星期天*近几年来分离、提取、鉴定技术和生物测试方法的发展，使天然活性物质发现更快捷，也为先导化合物发掘提供了条件：抗真菌活性脂肽Echiocantin抑制真菌胞壁多聚体丙氨酸外消旋酶抑制剂Pradimicin与真菌糖蛋白结合香豆素化合物CalanolideA-抑制HVI麦角碱类似物Cabergoline是高选择D2激动剂石杉碱甲-胆碱酶抑制剂，安全性好番荔枝内酯Uvarin-抗肿瘤芹菜素-降压素对天然有效成分进行构效关系研究，确定药效团，几何结构就能开发先导化合物。第22页,共55页，2024年2月25日，星期天*问题第23页,共55页，2024年2月25日，星期天*二、从生命基础研究过程中发现先导化合物（一）质子泵抑制剂的发现第24页,共55页，2024年2月25日，星期天*第25页,共55页，2024年2月25日，星期天*（二）沙坦类药物的开发第26页,共55页，2024年2月25日，星期天*第27页,共55页，2024年2月25日，星期天*第28页,共55页，2024年2月25日，星期天*随着生命科学的发展，越来越多的生理活性物质被发现：降钙素，胃泌素，神经降压素，细胞因子，肿瘤坏死因子，细胞凋亡因子。以体内活性物质为先导化合物寻找新药是当前又一个新领域。例如：下丘脑分泌的调节激素中，促黄体激素释放激素（LHRH）促进黄体激素、卵激素释放。对LHRH结构改造得LHRH4活性极高，号称超级激素。第29页,共55页，2024年2月25日，星期天*第30页,共55页，2024年2月25日，星期天*三、受体图象合理设计先导化合物第31页,共55页，2024年2月25日，星期天*第32页,共55页，2024年2月25日，星期天*第三节现有药物总结性研究中发现新药结构改造——新先导结构1．改进药效减少副作用第33页,共55页，2024年2月25日，星期天*苄苯哌嗪第34页,共55页，2024年2月25日，星期天*2．药物毒副作用改进与先导结构开发磺胺-----降糖药，利尿药（碳酸酶抑制剂）灭吐灵（D2-i）灭吐灵-甲氧普胺，D2受提拮抗剂， （先导化合物）第35页,共55页，2024年2月25日，星期天*第36页,共55页，2024年2月25日，星期天*恩坦西隆第37页,共55页，2024年2月25日，星期天*格雷西隆第38页,共55页，2024年2月25日，星期天*3．活性代谢物及新药设计第39页,共55页，2024年2月25日，星期天*第四章先导化合物的人工设计与筛选1．计算机辅助药物设计方法设计先导化合物受体三维结构——药效几何结构——设计先导化合物HIV蛋白酶抑制剂的设计第40页,共55页，2024年2月25日，星期天*（1）数据库搜寻成功的实例第41页,共55页，2024年2月25日，星期天*计算机筛选（初级先导结构1）——重新设计（二级先导结构3）——优化（三级先导结构3）——理想的药物分子（或先导结构4）第42页,共55页，2024年2月25日，星期天*（2）药效基团及构象分析成功实例第43页,共55页，2024年2月25日，星期天*第44页,共55页，2024年2月25日，星期天*（3）基于结构的先导化合物设计HIV蛋白酶结构在10年前就被鉴定，并作为药物设计的靶标。根据HIV—PR复合物晶体结构，设计合成下列药物。Inviraser,第一个HIV蛋白酶抑制剂，1995年，FDA第45页,共55页，2024年2月25日，星期天*Indinavier,HIV蛋白酶抑制剂，1998年，FDA第46页,共55页，2024年2月25日，星期天*抗凝药Ki=1-2nmol/L,进入临床第47页,共55页，2024年2月25日，星期天*2.QSAR方法9-丫啶，抗肿瘤药，进入3期临床第48页,共55页，2024年2月25日，星期天*1996年日本EISAI公司经FDA上市，对ACHE有活性，治疗老年痴呆。第49页,共55页，2024年2月25日，星期天*A—88929，多巴受体激动剂第50页,共55页，2024年2月25日，星期天*3．组合化学方法发现先导化合物（1）内皮缩血管肽受体拮抗剂第51页,共55页，2024年2月25日，星期天*（2）加压素第52页,共55页，2024年2月25日，星期天*第五节先导化合物优化方法（