SNPs功能学研究理论、策略和实践.ppt

SNPs功能学研究-理论、策略和实践 张正东 提 纲 单核苷酸多态性 Single Nucleotide Polymorphism 基因多态性与疾病发生遗传易感性 Gene Polymorphism and Genetic Susceptibility to Disease 启动子区单核苷酸多态性的功能学研究 Functional Study on SNPs within Promoter Region 展望 Future Prospects 基因突变 基因突变（Gene Mutation)：一个基因内部由于DNA碱基对的置换、插入或缺失而引起的可以遗传的基因结构的变化。 广义的突变还包括染色体畸变，狭义的突变专指点突变。 基因突变通常可引起一定表型（Phenotype）的变化。 基因突变 根据基因结构的改变方式，基因突变可分为碱基置换突变和移码突变两种类型： 碱基置换突变：由一个错误的碱基对替代一个正确的碱基对的突变叫碱基置换突变。碱基替换过程只改变被替换碱基的那个密码子，不会涉及到其他的密码子。 移码突变：基因中插入或者缺失一个或几个碱基对，使DNA的阅读框架（读码框）发生改变，导致插入或缺失部位之后的所有密码子都随着发生变化，结果产生一种异常的多肽链。 碱基对：形成DNA、RNA单体以及编码遗传信息的化学结构。组成碱基对的碱基包括A、G、T、C、U。严格地说，碱基对是一对相互匹配的碱基（即A：T， G：C，A：U相互作用）被氢键连接起来。 密码子：mRNA链上决定一个氨基酸的相邻的三个碱基叫做一个“密码子”，亦称三联体密码。 基因突变 根据遗传信息的改变方式，基因突变又可以分为同义突变、错义突变和无义突变三种类型： 同义突变：DNA的一个碱基对改变并不影响其所编码蛋白质氨基酸序列，这是因为改变前后的密码子为简并密码子，编码同一种氨基酸。 错义突变：一对或几对碱基对的改变使决定某一氨基酸的密码子变为决定另一种氨基酸的密码子。该突变有可能使其所编码蛋白质部分或完全失活。 无义突变：一对或几对碱基对的改变使决定某一氨基酸的密码子变成一个终止密码子。 单核苷酸多态性 单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNPs）：指在基因组水平由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。 SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500-1000个碱基对中即有1个，人类30亿碱基中大约有1000万个SNPs。 SNPs如只涉及单个碱基的变异，可由单个碱基的转换（Transition，嘌呤嘌呤或嘧啶嘧啶）或颠换（Transversion，嘌呤嘧啶）所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。但通常所说的SNPs是指转换和颠换。 单核苷酸多态性 人类中最常见的为CT（GA）转换，约占2/3。 转换频率发生较高的原因是因为CpG二核苷酸上的胞嘧啶（C）残基是人类基因组中最易发生突变的位点，其中大多数是甲基化的，可自发脱去氨基形成胸腺嘧啶（T）。 单核苷酸多态性 单核苷酸多态性 人类基因组中大约每个基因有两个常见的错义突变。 在公共数据库中至少有500万个SNPs。 仅有少量（可能为50,000–250,000）SNPs在一定程度上（小到中等度）能反映与疾病发生危险相关的表型。 根据SNPs在基因中的位置，可分为基因编码区SNPs（Coding-region SNPs，cSNPs）、基因周边SNPs（Perigenic SNPs，pSNPs）以及基因间SNPs（Intergenic SNPs，iSNPs）等三类。 单核苷酸多态性 63% Intronic（内含子） 24% Locus region（基因座区） 11% Untranslated region（非翻译区） 1% Nonsynonymous（nsSNPs，错义SNPs, 改变氨基酸） 1% Synonymous（同义SNPs,不改变氨基酸） 1% Splice site（剪接位点） 1% Unknown coding variant（不明编码变异） 单核苷酸多态性 SNPs应用极为广泛 多基因病和复杂性疾病如人类肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、老年性痴呆等的病因学及发病机制探讨。 应用于“药物基因组学”(Pharmacogenomics)研究，揭示人群中不同个体对不同药物的敏感性差异原因。 用于法医学研究，如罪犯身份的鉴别、亲子鉴定等。 用于器官移植中供体和受体间的配对选择。 用于研究人类起源、进化和群体遗传学特征。 单核苷酸多态性 今后SNPs的研究主要包括两个方面： SNPs数据库构建：主要目的是发现特定种类生物基因组的全部或部分SNPs。非常规实验室所能胜任。 SNP