TKI临床应用进展（李军民）.ppt

达沙替尼严重不良事件还包括感染，在达沙替尼临床研究中感染是致死的重要原因。达沙替尼二线2×2研究结果显示，65例死亡患者中有14例患者因感染死亡。达沙替尼DASISION一线研究24个月结果显示，21例死亡的患者中有5例患者因感染死亡。这与达沙替尼优先抑制Src激酶导致免疫系统抑制有关，免疫系统功能低下从而造成感染事件的发生。 * 此外，达沙替尼一线治疗CML QT间期延长发生率高。在达沙替尼DASISION研究中，QT500 毫秒发生率为0.4%，QTcF延长60毫秒发生率为5%，达沙替尼组与伊马替尼组一致。 * * 由于T315I突变是伊马替尼，尼洛替尼，达沙替尼均不敏感的突变，因此我们来了解一下二代TKI治疗后新发T315I突变发生率情况，尼洛替尼一线治疗为2/11（18%），达沙替尼为7/10（70%）。尼洛替尼2项二线治疗研究中T315I突变发生率分别为1/10（10%）和13/202（6%）。达沙替尼两项二线治疗研究则为12/26（46%）和25/47（53%）。无论一线或二线治疗，尼洛替尼新发T315I突变发生率均更低。 以上结果于2010年ASH年会上公布，其中66例二线治疗失败的CML患者（60 CP，5 AP，1 BC）接受尼洛替尼 （n=37）或者达沙替尼（n=29）作为三线治疗，中位随访13个月后，61例患者仍生存，5例患者死亡。死亡患者比例为7.6%，结果表明所有死亡的患者均是由于T315I突变所致。 上表总结了三种TKI中国上市的处方信息适应症。 伊马替尼：被批准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期患者。 尼洛替尼：被批准用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。 达沙替尼：被批准用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓性白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急髓变）成年患者。 * 综上所述，临床用药选择应考虑已被临床证实的不敏感突变类型。T315I突变是CML患者复发死亡的主要原因。达沙替尼更易诱发二次突变，且多为T315I突变。一旦发生二次突变，尼洛替尼与达沙替尼互为三线治疗选择（出现T315I突变除外）。 * * Various cytogeneic abnormalities occur in 60% to 70% of adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL) (and in approximately 80% of children with ALL). (Faderl, p.1340) As noted on the previous slide, the Philadelphia (Ph) chromosome is the most frequent cytogeneic abnormality. Other common defects include chromosome 9p21 abnormalities (resulting in deletion of genes encoding cyclin-dependent kinase inhibitors), chromosome 11q23 rearrangements (resulting in translocation of the mixed lineage leukemia [MLL] gene to other chromosome loci), and chromosome 19p13 translocations (most commonly t(1;19)(q23;p13) resulting in generation of a transcriptional activator fusion protein). (Faderl, p.1340-1) Faderl S, Jeha S, Kantarjian HM. The biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2003;98:1337-1354. * Of the 32 patients included in the most recent report, 15 patients were assigned to induction imatinib and 17 patients to induction chemotherapy. (Ottmann, EHA 2004 paragraph 2) Eleven of 12 e