四环素土霉素半合成品课件.ppt

第三十九章  四环素类及氯霉素 第一节 四环素类 四环素类 (tetracyclines) 一类具有共同多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物。 包括 天然品：四环素、土霉素 半合成品：多西环素、米诺环素等 性质 为两性物质，在酸性溶液中较稳定，药用其盐酸盐。 [药动学] [抗菌谱] 广谱，但多数G+、G-耐药； 90%类鼻疽单胞菌、大多数布鲁杆菌对四环素敏感，对杜克嗜血杆菌、布鲁杆菌、霍乱弧菌引起的感染特别有效； 嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、鼠疫耶氏菌、小肠结肠炎耶氏菌等抑制其生长； 立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、放线菌有抑制作用。 [作用机制] 1. 通过与细菌核蛋白体30S亚单位结合，阻止氨基酰tRNA到达并与mRNA核蛋白体复合物A位结合，从而阻止肽链延伸。 2. 引起细菌胞质膜通透性的改变，使胞内的核苷酸和其他成分外漏，从而迅速抑制DNA复制。 作用较弱，属快速抑菌剂。 [耐药性] 细菌对四环素的耐药为渐进型，有交叉耐药性。 耐药机制 1. 细菌胞浆膜对药物的通透性降低，药物内流减少或主动外排药物，导致四环素蓄积减少； 2. 由于存在核蛋白体保护蛋白，四环素到达核蛋白体减少； 3. 四环素被酶灭活。 [临床应用] 立克次体、支原体 (肺炎)、衣原体（性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼）感染。不作首选，而用多西环素作首选药。 [不良反应] 1. 局部刺激作用： 口服可引起胃肠道反应，饭后服可减轻，但影响药物的吸收； 由于刺激性大，不宜im，iv可引起静脉炎。 2. 二重感染：又称菌群交替症。 多见于婴儿、老人、抵抗力低的患者，合用糖皮质激素、抗代谢药或抗肿瘤药物尤易发生。 常见的二重感染： (1)真菌病： 以白色念珠菌感染最为常见，表现为鹅口疮，伪膜性肠炎，可用抗真菌药治疗。 (2)由产毒的厌氧芽胞梭菌属过度生长引起的抗生素相关性结肠炎： 有严重腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出，病情危重。停药，并口服给予甲硝唑或万古霉素治疗。 多西环素doxycycline(强力霉素) 长效、强效、速效 口服吸收快而完全，且吸收不受食物影响； 抗菌谱同四环素，但抗菌活力强2-10倍， 每日只需服药一次，对耐四环素的耐药菌有效 临床上代替四环素、土霉素作首选用。 尚有米诺环素、美他环素 第二节 氯霉素 [抗菌谱] 广谱。对G+ 、G-菌都有抑制作用，对G-菌作用较强，对G+菌作用不如青霉素和四环素； 流感杆菌作用强，甚至有杀菌作用； 立克次体、伤寒、副伤寒杆菌也有效。 [作用机制] 易透入细菌细胞，与核蛋白体50S亚基可逆性结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制肽键的形成。 对哺乳动物真核细胞的蛋白合成也有弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白合成，造血细胞对氯霉素尤其敏感。 [耐药性] 基因突变，此过程较慢； 耐药因子转移， G-菌的耐药性由质粒通过接合获得； 特异性乙酰基转移酶使氯霉素乙酰化灭活； 对药物通透性降低，核蛋白体敏感性改变。 [临床应用] 由于其可能引起再生障碍性贫血，现已不作第一线药物使用，仅用于： 某些G-杆菌引起的严重感染：如流感嗜血杆菌性脑膜炎等； 立克次体感染：多西环素通常为首选药，但对多西环素忌用者，可选用氯霉素。 氯霉素眼药水外用治疗沙眼（衣原体）。 [不良反应] 1．抑制骨髓造血功能： (1) 剂量相关性的贫血 白细胞减少，血小板减少。为可逆性，一旦发现及时停药，2-3周可以恢复。 (2) 与剂量大小、疗程长短无相关性的不可逆的再生障碍性贫血 可导致各类血细胞减少，皮肤粘膜淤斑、黄疸、高热等，虽然发生率很低，但死亡率很高。停药后不能恢复。应注意检查血象。 * * 吸收：口服吸收不完全。 影响因素 络合 与金属离子(Ca2+、Mg2+、 Al3+、Fe3+等)以及乳制品络合而妨碍其吸收，应避免同服含有这些离子的抗酸药和抗贫血药。 饱和性 口服吸收有限量，一次服药量超过0.5g，血药浓度不再增加。 分布 广泛，并能沉积于骨、牙本质和未长出的牙釉质中，脑脊液中药物浓度很低。 代谢 药物在肝内有浓缩，通过胆汁排入肠腔，形成肝肠循环，胆汁中药物浓度约为血药浓度的10～20倍。 排泄 以原形经肾排泄。 细菌蛋白质合成过程 起始 延伸 终止 3．影响骨、牙生长： 四环素能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合，致牙釉质发育不全，棕色色