先导化合物获得方法的研究进展.doc

先导化合物获得方法的研究进展 科技信息博士?专家论坛 先导化合物获得方法的研夯进展 郑州大学药学院高岩贾欣贵州益康制药郭东贵 [摘要]寻找先导化合物是新药研究开发中的一个重要方面.本文通过查阅近年来国内外有关文献资料,对先导化合物的获得方 法进行了整理和归纳.先后从广泛筛选,化合物组合库以及高通量虚拟筛选等五方面对先导化合物的获得方法进行了综述. [关键词]先导化合物药物设计化合物库虚拟筛选综述 先导化合物(LeadCompounds是指具有独特结构的有一定活性或 潜在活性的化合物,是现代新药研究的出发点.它可能因为活性太小, 选择性不高,药代动力学性质不好或毒性较大等缺点,不能直接作为新 药开发,但可以在该化合物结构的基础上,进行一系列的结构改造或修 饰,得到符合治疗要求的新药.随着科学技术的日益发展,寻找和获得 先导化合物的方法越来越多,现总结归纳综述如下. 1广泛筛选和意外发现 1.1广泛筛选广泛筛选是获得先导化合物的传统方法,是在众多 研究的基础上获得生物活性物质的过程.初期的新药寻找和先导化合 物的获得都是以这种方法进行的,如美国国家肿瘤研究所(NCI)采用广 泛筛选的方法,每年要筛选10000个化合物]. 早期的筛选是从天然药用植物中提炼有效成分为特点.随着化学 工业尤其是染料化学的发展,化学方法的日益进步和医疗需求的不断 提高,促使人们把许多化学工业品,尤其是染料中间体进行大规模广泛 的药理筛选,发现了大批有医疗价值的化学药品.如从煤焦油中分离出 来的苯酚,其具有抗菌效力,经化学结构衍化,得到了肠胃消毒药水杨 酸苯酯;解热镇痛药非那西汀和对乙酰氨基酚的先导物苯胺和乙酰苯 胺也是从对染料中间体的筛选中发现的. 广泛筛选虽然能够发现全新的药物,但是其成功率不可预测.为了 加快筛选步伐,节省人力,财力,人们在广泛筛选的基础上,设计出一系 列的筛选模型.如基于机理的筛选模型,生物利用度的简化筛选模型和 基因工程制备筛选模型——重组受体(克隆受体)等,使广泛筛选更具 合理性,意义更大. 1.2意外发现意外发现也是获得先导化合物和药物的方法之一. 有许多先导化合物和药物都是通过这种方法发现的,如抗菌药青霉素, 抗肿瘤药顺铂和viagrat21等就是在偶然的机会获得的,人们随后对其进 行构效研究,开发出一系列的新药. 2基于机理的药物设计 许多科学家指出,根据疾病的发病原因和药物作用机理,针对其关 键环节及限制性步骤,同时考虑药物在体内的转运和代谢设计化学药 物,称为基于机理的药物设计.它是先导化合物发现的又一捷径. 人的机体是由细胞组成,细胞的活性受外部信号控制,外部信号传 导到细胞内部,引起细胞内的一系列反应.信号传导途径一旦发生差 异,就会导致平衡失调,这是疾病机理的基础.在此基础上对信号分子 的作用机理进行研究,从而发现和获得新的先导化合物.例如对肿瘤机 制的研究,根据不同的作用机理设计和寻找新的药物或先导化合物,如 抑制DNA拓扑异构酶的Coriln和Chebulagicacid,抑制酩氨酸激酶的 Lavendustins,Piceatannol,HerhimycinA等都是用这种方法获得的. 另外,可以通过研究生物活性多肽,乙酰胆碱,5一羟色胺等神经递 质以及内分泌腺体所分泌的活性物质在机体内的作用机理,发现和获 得新的先导化合物. 3从现有药物中获得 已有的药物中有些可被选作先导化合物,进一步优化得到新药.另 外还可由以下方式从现有药物中获得新的先导化合物. 3.1由药物副作用发现新的先导化合物在药物研究中,常可从已 知药物的毒副作用出发找到新药,或将毒副作用与治疗作用分开而获 得新药.在某些情况下,某一药物的毒副作用可能对另一疾病有治疗作 用.例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物,是由结构类似的抗 组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的. 3.2通过化合物代谢研究得到新的先导化合物药物通过体内代谢 过程,可能被活化,也可能被失活,甚至转化成有毒的化合物.在药物研 究中,可以选择其活化形式,或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构作 为药物的先导物.运用这类先导化合物,得到优秀的药物的可能性较 大,甚至直接得到比原来更好的药物.如奥沙西泮就是地西泮的活性代 谢物. 3_3以现有突破性药物作为新的先导化合物近年来随着对生理生 化机制的了解,得到了一些疾病治疗的突破性药物,这些称为原形药 物.以原形药物为先导化合物,通过生物电子等排等方法获得了大量的 “Me—too”药物,上市的1000多个新药中,”Me—too”药 比例达到76%,极大地推动了药物研究的发展.现在包括西方国家在内 的大型制药公司仍然经常采用这种快速跟进策略.例如,2000年美国上 市的用于治疗光化性角化病的光敏剂5一氨基乙酰丙酸(5-