肿瘤发生的分子基础.ppt

肿瘤病因与发病学 一、前言 Pathogenesis Carcinogenesis , 癌变机制 二、细胞癌变学说的发展 二、细胞癌变学说的发展 基因突变学说与基因调控失常学说 正常细胞在致瘤因子作用下发生基因突变并异常增殖并遗传下去 证据 肿瘤细胞染色体数量异常 瘤细胞表型可以遗传 环境致癌物诱导基因突变 DNA修复障碍者，肿瘤发病率高 二、细胞癌变学说的发展 基因调控失常学说 基因未突变，表达调控异常而致瘤 证据 有些肿瘤染色体数目无异常 肿瘤特异性抗原未被鉴定 胚胎期基因的异常活性 肿瘤细胞可被正常逆转 二、细胞癌变学说的发展 乳腺癌与HER2基因扩增 人表皮生长因子受体2(Human Epidermal growth Factor Receptor 2，Her2)为原癌基因，与乳腺癌的发生、发展及预后密切相关，对治疗药物的选择至关重要(如赫赛酊, 曲妥珠，Herceptin)。 检测方法：IHC： -, +，++，+++ FISH：红色/绿色信号 1.8-2.2 CISH RT-PCR 乳腺癌患者Her2基因FISH法检测的临床应用研究 三、癌基因学说 癌基因(oncogene)学说 1911年Rous用鸡肉瘤的无细胞滤液复制鸡肉瘤 病毒癌基因与细胞癌基因 1969年Huebner与Todaro提出癌基因学说 癌基因研究的历史进程 癌基因发现的试验方法 三、癌基因学说 原癌基因分类及功能 生长因子家族: sis,int-2 生长因子受体家族:erbB, kit, ros, met … 蛋白酪氨酸激酶家族:abl, src, yes... G蛋白家族:H-ras, K-ras, N-ras 核蛋白转录因子家族:fos, jun, myc 三、癌基因学说 原癌基因活化机制 病毒癌基因启动子插入:SRC 点突变:RAS,ErbB2 基因扩增:UBE2C,SIS, MYC, ErbB2 染色体重排或易位:MYC,BCR/ABL 原癌基因低甲基化与抑癌基因的高甲基化:RAS, RB, P16, APC Burkitt’s lymphoma c-myc基因染色体转位 四、抑癌基因的发现及作用机制 抑癌基因 Tumor suppressor gene 是一类对细胞生长起负调节作用的基因 主要作用是抑制细胞的过度增殖 丢失、突变或过甲基化时细胞恶性生长 发现 细胞融合实验 Harris H, et al. Suppression of malignancy by cell fusion. Nature. 1969 Jul 26;223(5204):363-8. “两次突变假说（two hit hypothesis)” 等位基因的杂合型丢失（loss of heterozygosity，LOH） 四、抑癌基因学说 Rb基因 第一个被克隆的抑癌基因（1986） 四、抑癌基因学说 Rb基因 与E2F结合而调节细胞周期 磷酸化/去磷酸化是其活性的调节机制（磷酸化后解除与E2F因子的结合） 细胞周期G0、G1期，表现为去磷酸化，G2、S、M期则处于磷酸化状态 RB基因缺失、突变失活，或者与肿瘤病毒产物结合而失活，诱导细胞增殖 四、抑癌基因学说 p53基因 1983年被克隆，1989年确定为抑癌基因 17p13.1，全长20kb，11外显子，10内含子，编码53kDa核蛋白 与DNA和蛋白质结合，功能复杂（参与细胞周期，细胞凋亡，抑制肿瘤进展） 具有突变热点区域 缺失与突变与50%~60%人类肿瘤有关 四、抑癌基因学说 p16基因 BRCA基因 nm23基因 APC基因 …… 五、细胞癌变学说-其他基因 细胞周期调控基因 Cyclins-CDKs-CDKIs 细胞周期调控与肿瘤 细胞周期与抗肿瘤治疗展望 细胞周期标记物在肿瘤中的应用 五、细胞癌变学说-其他基因 DNA修复基因 易感肿瘤的遗传性疾病与DNA修复基因异常有关 Bloom综合征（先天性毛细血管扩张红斑及发育异常） 着色性干皮病（患者在20岁之前会在紫外线暴露部位发生肿瘤，其中皮肤基底细胞癌，鳞状细胞癌及恶性黑素瘤的发生风险比正常人高出1000倍 ） Fanconi贫血 人 类 DNA修 复 基 因 DNA 修复基因