从分子结构剖析他汀类药物的疗效和安全性.ppt

内 容 他汀类药物的化学结构 阿托伐他汀独特化学结构与疗效 他汀类药物的化学结构与安全性 瑞舒伐他汀易导致蛋白尿，-与肾功能低下时药物敏感性是否相关存疑 较少老年人使用他汀类药物与肾功能关系的相关资料，尚未发现他汀类药物引起的直接肾损害，也未证实其肾脏保护作用。 由于肾功能不全患者多是心血管疾病的高危人群，可能更需要他汀类药物治疗。 肾功能不全患者容易发生他汀类药物相关的不良反应，应根据肾功能不全的严重程度调整他汀类药物剂量并监测肝功能、肌酶的变化。 由于老年人肾功能随年龄增长而减退，老年人肌酐合成减少可能造成部分中到重度。肾功能不全的老年患者血肌酐水平正常。 老年人使用他汀类药物应当同时评估肾功能情况、关注肾功能变化。 他汀类药物扩散进入肌肉纤维细胞，抑制肌细胞线粒体呼吸链（RC）的复合体I，使线粒体内膜去极化，从而诱发钙离子通过线粒体渗透转换孔（PTP）和钠钙交换器（NCE）释放入胞浆。这首先导致胞浆钙离子水平升高，胞浆中的钙离子将部分由肌浆网钙泵（SERCA的）摄取进入肌浆网（SR）。当肌浆网内钙离子超载时，肌浆网可能通过兰尼碱受体（RYR1）自发地释放钙离子从而产生钙波。另外，他汀直接影响兰尼碱受体（RYR1）也不能排除（虚线）。线粒体功能受损，钙信号紊乱，从而导致肌肉症状。 * HMG-COA还原酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸。他汀类药物抑制HMG-COA还原酶不仅限制胆固醇的合成，同时也限制了其他重要的异戊二烯中间代谢产物，如多萜长醇（跨膜糖蛋白的合成用糖单位的携带者）受抑制，会导致异常蛋白生成增加，膜受体改建或减少；，电子传递链蛋白血红素A和辅酶（辅酶Q10）受抑制可导致细胞供能受损。此外，法尼基焦磷酸和焦磷酸牛儿基-介导转录后脂质修饰蛋白，包括小G蛋白（Rho和RAS）参与信号转导和细胞信号也受抑制。这可能是他汀引起肌肉不良事件的间接机制。 * 。 * 研究显示，立普妥羟基化代谢产物的抗氧化作用更强，图中显示对氧化LDL-C的抑制作用立普妥活性代谢产物显著优于立普妥母体和其他他汀，甚至优于常用普罗布考。 立普妥羟基化活性代谢产物的抗炎作用更强，对异构前列腺素的抑制显著高于其他他汀。 * 结果显示，全部服用氯吡格雷的患者中主要终点事件的发生率为6.8%。服用他汀者的发生率（5.9%）低于不服用者（8.7%），两者具有统计学差异（p<0.001），这表明他汀对于这些患者确实具有保护作用，这与以往研究的结果一致。 同时，服用主要经CYP3A4代谢的他汀患者的发生率为5.9%，主要不经CYP3A4代谢者为5.7%，两者不具有统计学差异（p=0.69）。其中，主要经CYP3A4代谢他汀中的代表，阿托伐他汀组的发生率为5.7%；主要不经CYP3A4代谢者中的代表普伐他汀组的发生率为5.1%，两者不具有统计学差异（p=0.54）。 以上结果说明，在大规模、长期随访的临床试验中他汀的代谢途径不影响与氯吡格雷的相互作用。作者在结论中提到，当需要与氯吡格雷合用时，医生不必要考虑他汀是否经过CYP3A4代谢的问题。 * 但是，结晶型和无定型阿托伐他汀钙由于其分子排列顺序不同，首先从外观看，性状有明显的差异，而其理化特性的差异呢？下面我们来进一步分析。 * 对于同一种分子结构的结晶型和无定型药物，其分子结构虽然相同，但理化性质不同，这导致药物的稳定性、分解率、生物利用度都有不同，致使药物疗效、安全性也有所不同。这也是很多仿制品药物与原药的差异所在。 结果 4种他汀（瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀）均探测到肌痛、横纹肌溶解、CK-MB水平增高的相关性信号，但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀显示具有更强的肌肉相关性 4种他汀均探测到急性肾衰的相关性，但阿托伐他汀相关性最弱，未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高相关的信号 Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 Statin-Associated Muscular and Renal Adverse Events: Data Mining of the Public Version of theFDA Adverse Event Reporting System 水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全 PRR Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关； 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关； 除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（PO