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3. 药物宏观性质
与药动学性质的关系
aa
建立药动学性质与药物宏观性质的关联
药动学性质及安全性
生物利用度,半衰期,清除率,DDIs;
CYP,hERG,细胞毒性,三致作用
生物体
理化性质 生化性质
离解性,溶解性,渗透性, PBDD 代谢,结合,转运体亲和力,
化学稳定性 靶点亲和力
物理环境 蛋白质
结构特性
分子量,亲脂性,氢键,极性,
分子形状,柔性
药物的宏观性质与PK性质
• 分子量:反映分子大小的参数,与透膜吸收和代谢有关
• 水溶性: 口服吸收的前提,氢键可增加化合物的水溶性
• 亲脂性:亲脂性有利于跨膜被动扩散
• 离解性:与溶解性和透膜性密切相关
• 柔性:反映分子形状的重要参数
• 极性表面积:比氢键更能反映分子极性的真实情况
药物的宏观性质之一、分子量
• 分子量是选取先导物和临床候选药物的重要因素,对于提高新药研制
的成功率有重要意义
• 分子量大的化合物,功能基团多,增加了与受体结合的机会和强度
• 分子量过大影响化合物的水溶性 ,且被动扩散过程中难以渗透生物膜
上脂肪链有序紧密排列的磷脂双分子层,不利于透膜和吸收
• 分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性结构 ,不适宜作为
先导物
上市口服药物/临床候选药物的分子量分布
(1985-2000年)
Wenlock MC. J Med Chem, 2003, 46, 1250.
药物的宏观性质之二、水溶性
• 水溶性是口服吸收的前提条件,是穿透细胞膜的必要条件。
• 氢键可增加化合物的水溶性。
• 化合物只有在氢键破坏后才能渗透磷脂双分子层,因此,氢键数过多
不利于从水相经被动扩散分配到磷脂层。
• 水溶性影响候选药物在体内外的活性筛选质量
• 水溶性影响制剂的选择和质量
增加氢键,提高水溶性
屠呦呦——2015年诺贝尔生理学与医学奖
青蒿素
增加氢键和
可离解基团 图片来源百度百科
青蒿琥酯
双氢青蒿素
药物的宏观性质之三、亲脂性
适宜的亲脂性有多层次的贡献:
• 药效:亲脂性基团或片断参与同靶标的结合;
• 药代动力学:整体药物的亲脂性可影响透膜(穿透细胞膜磷脂层) ;
与血浆蛋白结合;组织分布(脂肪组织蓄积) ;穿越血脑屏障的能力;
代谢稳定性;
• 生物药剂学:影响药物分子在剂型中的溶出度、分散度以及制剂的
稳定性。
• LogP 和LogD7.4
上市口服药物的亲脂性比较
增加亲脂性,提高透脑率
H C
H C 3
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