西医药理学第二十八篇β内酰胺类抗生素.ppt

22.11.2019 药物代谢动力学 1 β - 内酰胺类抗生素 β - 内酰胺类抗生素是指化学结构中具 有 β - 内酰胺环 的一类抗生素，包括 青霉素 类、头孢菌素类及新型β - 内酰胺类 。此类 抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、 疗效高、且药物品种多，故在临床上应用 广泛。 第二十八章 22.11.2019 药物代谢动力学 2 化学结构相似： C N O R 1 C 6 H C 5 H S C CH 3 CH 3 C N C H O H C O O R 2 6 APA 酰胺酶 作用点 青霉素酶作用点 B A 1 2 3 4 R 1 C NH S N O O R 2 COO - 7 1 2 3 4 5 6 头孢菌素的基本结构 为 7- 氨基头孢烷酸 （ 7-ACA ） 青霉素类的基本结构 为 6- 氨基青酶烷酸 （ 6-APA ） 22.11.2019 药物代谢动力学 3 抗菌机制相似： （ 1 ） 通过β - 内酰胺环与细菌胞浆膜上的 青霉素结 合蛋白 （ penicillin binding proteins ， PBPs ）结 合，抑制细胞壁的 粘肽 合成，造成细菌 细胞壁缺损 ，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、 死亡； （繁殖期杀菌剂） （ 2 ）促发自溶酶活性，使细菌溶解。 22.11.2019 药物代谢动力学 4 ① 产生β - 内酰胺酶 （青霉素酶、头孢菌素酶） ------ 水解酶。 ② 缺乏自溶酶，使菌体自溶减少。 ③牵制机制 --- β内酰胺酶与药物结合。使之停 留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（ PBPs ）发 挥抗菌作用。 ④ 改变菌膜通透性，使该类抗生素不能进入菌 体内。 ⑤加速药物外排。 ⑥ 改变 PBPs ，使β内酰胺类对 PBPs 亲和力降低。 【耐药机制】 22.11.2019 药物代谢动力学 5 第一节 青霉素类 本类基本化学结构是 由母核 6- 氨基青霉烷 酸（ 6-APA ）和侧链 （ CO-R ）组成。母核 6-APA 由 β - 内酰胺环 （ B 环） 和饱和 噻唑环 （ A 环） 骈和而成，为 抗菌活性必需部分， β - 内酰胺环破坏后， 抗菌活性即减弱或消 失；侧链则主要与抗 菌谱、耐酸、耐酶等 药理特性有关 22.11.2019 药物代谢动力学 6 ? 天然青霉素 ：从青霉菌的培养液中提取， 即生物 合成，有 F 、 G 、 K 、 X 及双氢 F 等 成分，其中以 青霉素 G 性质稳定，抗菌作用 强，产量高，用于临床； ? 半合成青霉素 ：用人工合成的不同基团取 代了天然青霉素母核上的侧链而获得。 22.11.2019 药物代谢动力学 7 ? 青霉素 G 简称青霉素，其侧链为苄基，故又 名 苄青霉素 。青霉素 G 是从青霉菌培养液中 提取的一种抗生素，常用其钠盐或钾盐， 其 粉剂 在室温中稳定，易溶于水；但 水溶 液 极不稳定，20℃放置 24h ，抗菌活性迅速 下降，且可生成与变态反应有关的降解产 物青霉烯酸和青霉噻唑等，故应临用现配。 酸、碱、醇、重金属及氧化剂 均可破坏青 霉素，使其抗菌作用减弱或消失，应避免 配伍应用。 一、天然青霉素 青霉素 G （ Penicillin G ） 22.11.2019 药物代谢动力学 8 【体内过程】 1. 不耐酸，口服吸收少且不规则 ，肌 注易吸收，有效血药浓度可维持 4-6h 。 2. 分布广，不易透过血脑屏障，但在炎症 时可达到有效浓度。 3. 几乎以原型从肾排泄（肾小管分泌）。 与丙磺舒合用，可与青霉素 G 竞争肾小管分 泌。 22.11.2019 药物代谢动力学 9 【抗菌作用】 青霉素 G 抗菌谱较窄，对多数革兰阳性菌、 革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大 抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱， 对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。 1. 革兰阳性球菌 溶血性链球菌、肺炎链球 菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金 黄色葡萄球菌（金葡菌）对青霉素高度敏 感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐 药，肠球菌敏感性较差。 2. 革兰阳性杆菌 破伤风梭菌、白喉棒状杆 菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉 素敏感。 22.11.2019 药物代谢动力学 10 3. 革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌对青霉素高 度敏感，淋