《新药发现与开发---第一章概论》.ppt

* NCE新化学实体 * * 1992年被FDA批准上市，当年创下2亿美元的业绩，2006年销售额达到37亿美元。 * * 诺华公司 * * * * 1.3.2.1 先导化合物的产生和优化 先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。 先导化合物的产生主要通过：天然活性成分的分离提取、药物分子的合理设计、组合化学的合成方法等。 * 1）天然活性成分的分离提取 天然的动物、植物、微生物、海洋生物和人体的内源性物质一直是新药的一个主要来源。临床上使用的药物多半来自于天然产物及其衍生物，例如：抗生素、维生素、生物碱、甾体类激素等等。 天然的活性物质中发现的新构型，在药物筛选中命中率要比合成化合物的高的多，而且天然结构对于新型分子骨架的研究也具有借鉴意义。 * 从天然产物中发现的新药，近20年来最引人瞩目的要首推紫杉醇。 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构，一种三环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 * 青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯的一种无色针状晶体，由中国药学家屠呦呦在1971年发现。青蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药。 * 2）药物分子的合理设计 合理药物分子设计是当前新药先导化合物产生的主要途径之一，它是以诸多科学理论为指导来构建具有预期药理活性的新分子实体。 合理药物分子设计两种基本方法： 已知靶点物质的三维结构，以底物-靶物复合物模式直接进行药物的设计。 未知靶物质的三维结构，则可以利用药物分子与靶物质的互补性，推测底物-靶点相互作用模式，进行间接药物的设计。 * 抗癌药伊马替尼（格列卫）的设计 20世纪八十年代，大量科学研究表明慢性粒细胞白血病有两条染色体发生换位，产生了高活性酪氨酸激酶（bcr-abl）从而造成细胞的失控性增生导致血癌。在此基础上，俄勒冈健康与科学大学的Druker提出以酪氨酸激酶（bcr-abl）作为药物靶点的设想，通过相应的抑制剂来治疗慢性粒细胞白血病。他与瑞士汽巴嘉基制药公司的研究员Lydon合作研发抗肿瘤药物。他们通过高通量筛选技术，发现了2-苯胺基嘧啶这一先导化合物，通过修饰最终得到了伊马替尼，相关专利于1992年申报。 1996年， 汽巴嘉基公司和山德士（Sandoz）公司合并，成立诺华公司（Novartis）。 * 3）组合化学的合成方法 组合化学(combinatorial chemistry)是将一些称之为构建模块的基本小分子（如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学分子）通过化学或生物合成的手段，将他们系统的装配成不同组合，由此得到的大量的具有结构多样性的分子，从而建立化学分析库的方法。被誉为“21世纪化学合成中的革新技术” * 4）先导化合物的优化 在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质。 通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究等等。 以现有药物作为先导化合物进行结构优化，是新药发现的重要途径。 * 1.3.2.2 临床前研究及新药研究申请 确定候选药物之后，就开始新药的开发研究，它是验证药物有效、安全、稳定、质量可控，直到批准上市的研究过程。 新药的开发研究包括临床前研究和临床研究。 临床前研究包括药学研究和药理、毒理学评价。 药学研究指工艺质量的研究。 药理、毒理学评价主要通过适宜的基因、细胞、组织或者整体动物模型代替人体进行药理毒理实验。 最后是新药研究申请，即申请临床研究。 * 1.3.2.3 临床实验及新药申请 候选药物通过离体实验和动物实验的临床前评价，只能成为临床前的候选药物，由于实验模型与人体的差异性，对动物有效、毒副作用小的药物，对人体不一定具有相同的效用。 药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/